החומרים הדרושים: בריכות, משאבות וכמה חיידקים – איל כץ

  

איך מטהרים מי ביוב, מה נכנס ומה יוצא ולמה נשפכים לים מיליוני קוב של מים טובים להשקיה. ד"ר יאיר פולקמן,  בעל חברה לתכנון מכוני טיהור, מעביר קורס בסיסי בטיהור. 

מי הביוב הם פקטור מאוד משמעותי במשק המים משתי סיבות. האחת, חובה לטפל בהם משיקולי בריאות ואיכות סביבה. הסיבה השנייה היא שלאחר שטוהרו, המים המושבים הם כמעט תרופת הפלא למשק המים הישראלי, המשווע לכל טיפה שימושית. כפי שעולה מהריאיון עם דני קריצ׳מן, המשאב הזמין הזה אינו מנוצל מספיק, או ליתר דיוק, מנוצל בדיוק ב־50 אחוז. יאיר פולקמן, ד״ר להנדסה סביבתית ואזרחית והמנכ״ל והבעלים של חברת חג״מ, יסביר לנו תיכף שתהליך הטיהור מספק לא רק מים, אלא גם זבל אורגני לחקלאות ואף גז בישול, שניתן לנצל להפקת חשמל.

בריכת טיהור באוסטרליה
Marcos von Sperling, Wikimedia commons

חג״מ, אחת החברות הגדולות מסוגה בישראל, היא חברה לתשתיות סביבתיות העוסקת במים, ביוב וניקוז. עיקר התמחותה הוא בטיפול במי ביוב, או במילים אחרות בתכנון מכוני טיהור. בשוק פועלות כמה חברות כאלו,  וחג״מ, שמשרדיה ממוקמים במתחם שפיים, היא החברה עם המספר הגדול ביותר של מכוני טיהור בארץ. בין השאר תכננה את מכוני הטיהור בהרצליה, צפת, המכון המשותף לכפר סבא והוד השרון, אשקלון, עומר, נהריה, ואת מכון טיהור קולחי השרון ליד תל מונד, המצוי בימים אלה בשלבי בנייה מתקדמים וישרת את יישובי גוש תל מונד. החברה מעורבת גם במכוני הטיהור של רמת השרון ובמכון שיקום באשדוד. החברה מפעילה באופן שוטף את הפרויקט שתכננה.

עשירית אחוז

כדי שנבין במה בעצם מדובר, ואיך אותם מים שעוזבים את ביתנו במצב צבירה לא כל כך טוב יכולים לאחר מכן להשקות גידולים חקלאיים, ואפילו גידולי מאכל, מסביר ד״ר פולקמן את עקרונות הפעולה של מכוני הטי¬הור. או למעוניינים: כך תכין לך במו ידיך מכון טיהור משלך.

״מה שמוזרם אל המכונים אלו שפכים גו¬למיים, כלומר כל הביוב שמגיע מהעיר. זה אומר המים מהשירותים, המקלחות, התעשייה, בתי חולים, וכל מקום אחר שבו צורכים מים. 

70 עד 80 אחוז מהמים שנצרכים מגיעים לבי¬וב, היתר מגיעים לשימושים אחרים, כמו שטי¬פת רצפות, השקיית גינות, שטיפת מכוניות וכדומה. אלו המים באיכות הכי ירודה שיש, והם כוללים חומרים גסים, חול, חומרים אורגנ¬יים, מלחים ומים. המים מהווים 99 אחוז מה¬ביוב, וכל החומרים המזהמים מהווים רק עשי¬רית אחוז. כל מטרתו של מכון הטיהור הוא לט¬פל באותה עשירית אחוז של חומרים מזהמים.

"הטיפול במים אלו מורכב משלושה שלבים. הטיפול המוקדם הוא סינון גושים גדולים, כמו סמרטוטים, חפצים, ניירות, קרשים ועוד. זה נעשה על ידי מסננים מכניים בצורת סורגים. מגרפה מעלה את זה למעלה, מכניסה לדחסן, הדחסן סוחט את המים, ומה שנשאר זו אשפה יבשה שהולכת לאתר אשפה. חלק נוסף של הטיפול המוקדם הוא שיקוע של חול וגרעינים שונים, ששוקעים מהר ואפשר להפריד אותם ולשטוף אותם.

״השלב הבא הוא שיקוע שני של חומרים או¬רגנים. זה נעשה בבריכות גדולות, שבהן עומ¬דים המים זמן ממושך יחסית, כשעתיים לערך, והחומר האורגני שוקע לקרקעית. החומר שש¬קע, הנקרא בוצה, נאסף על ידי מגרפות, וכש¬הוא מוצא החוצה, הוא עובר טיפול נוסף. במים, גם אחרי השיקוע השני, נשאר הרבה חומר אורגני שצריך להרחיק, ואז מגיע השלב השלישי, הנקרא טיפול ביולוגי.

״הטיפול הביולוגי הוא טיפול בנוכחות חמצן, טיפול אירובי, שבו מתפתחים חיידקים. מכניסים אוויר בשיטות שונות (מאווררים או מפוחים), ואז החיידקים הללו מתרבים למושבות שממש ניתן לראות אותן בצורת פתיתים על פני המים. החיידקים אוכלים את החומר האורגני שנותר, ואז המים מועברים שוב לבריכת שיקוע. החלק העליון הופך להיות מים צלולים ולמטה נותרים החיידקים. את החיידקים אוספים ומחזירים שוב לתהליך, ובכר מייעלים אות..

״אחרי בריכות השיקוע השניוני האלו, מי הקולחין צלולים, ברמה שמותרת להשקיה או להזרמה לנחלים. מדובר בינתיים בהשקיה לתעשייה, או למטעים בטפטוף, שבהם המים לא באים במגע ישיר עם הפרי. אם רוצים מים המיועדים להשקיה בלתי מוגבלת, חייבים לעשות טיפול נוסף, שכולל סינון וחיטוי. יש לכך כמה שיטות, כמו כלור, יוניזציה או החדרה לקרקע כפי שנעשה ב'שפדן', מכון הטיהור של גוש דן, שמימיו משמשים להשקיה בנגב. במכון שלנו ברמת השרון יש מערכת סינון וחיטוי כזו״.

אם להשקות, אז למה לא לשתות? 

״גם אם זה היה נכון, לא היה כל כך טעם. המדיניות של נציבות המים היום היא להשתמש בקולחין להשקיה, ולשחרר בכך מים טובים לשתייה ולשימושים ביתיים. אבל גם מבחינה בריאותית, בשלב הזה עדיין יש במים חיידקים בריכוז גבוה, והם מסוכנים לשתייה. בכל מקרה, לא הייתי ממליץ לשתות מי קולחין, גם מהסיבה הפסיכולוגית, אבל גם בגלל כל מיני עקבות של חומרים מסוכנים שנותרים בהם. אבל הסינון והחיטוי בהחלט מאפשרים השקיה בלתי מוגבלת״.

חצי נשפך לים

הלקוחות של חג״מ ושל חברות דומות הן הרשויות המקומיות. אלו מחויבות על פי חוק לטהר את מי הביוב שלהן. בריכות החמצון של פעם, שצרכו שטחים עצומים והפיצו ריחות זוועתיים, למעשה כבר אינן חוקיות: רשות שבתחומה מעל עשרת אלפים תושבים מחויבת בהקמת מכון טיהור. את עלות הטיהור גובות הרשויות מהתושבים באמצעות אגרת הביוב, המשולמת יחד עם חשבון המים. את המים המטוהרים מנסות הרשויות למכור לחקלאות, אבל לא תמיד זה עובד.

ד״ר פולקמן: ״באזור השרון יש בעיה. שטחי החקלאות הולכים ומצטמצמים, שטחי הבנייה גדלים, והפרופורציה בין כמות השפכים לבין היקף החקלאות הולכת וגדלה לכיוון של עודף מים. מכון הטיהור של הרצליה, למשל, מזרים כבר 20 שנה קולחין באיכות טובה לים, בכמות של ארבעה מיליון וחצי קוב מדי שנה. לעומת זאת, רק חצי מיליון קוב מנוצלים על ידי חקלאים, בעיקר בקיבוץ גליל ים״.

מהי בכלל תרומת מי הקולחין למשק המים הישראלי?

״כלל הצריכה האזרחית הוא בערך 30 אחוז ממשק המים. 80 אחוז מהם ניתן למחזר, כלומר כ־25 אחוז ממשק המים הישראלי ניתנים למחזור. בפועל, מכיוון שיש עדיין רשויות שלא נוהגות על פי חוק, רק 60 אחוז מזה אכן ממוחזר, ומזה רק ב־50 אחוז נעשה שימוש חקלאי״. 

איפה זה קורה?

״פרט לשפדן, יש את פרויקט הקישון באזור חיפה, שם יש שימוש בכמויות משמעותיות של מים לחקלאות״.

ומה שמוזרם לים ולנחלים לא פוגע באיכות הסביבה?

״התקנים היום מאוד מחמירים, ומה שקורה זה אפילו להיפך. המכון בהוד השרון, למשל, מזרים מים מטוהרים לנחל הדס ומשם לירקון, וזה שיפר מאוד את מצבו של הירקון. אפילו הופיעו שם אוכלוסיות חדשות של דגים, ואנשי רשות הירקון מאוד מרוצים״.

כמה מילים על קולחי השרון

מכון הטיהור קולחי השרון, המצוי בימים אלה בשלבי בנייה מתקדמים, ממוקם על אדמות של חברת יכין חקל ליד כלא תל מונד. מכון זה יהיה המכון המקורה היחידי בארץ, מה שאומר שכל המתקנים ואפילו בריכת האגירה יהיו מקורים. הקירוי לא בא למנוע בעיית ריח, מאחר שזו ממילא אינה קיימת. יכין חקל דרשו את הקירוי, כשההסבר לדרישה היא החשש מבעיית יתושים שיפגעו בפרי ההדר. המים המטוהרים מהמכון ישמשו בקיץ את פרדסי יכין חקל, ואילו בחורף יועברו לבריכת אגירה וחלקם יוזרמו לנחל פולג.

קומפוסט וגז בישול

מה עושים עם הפסולת? 

״כ־45 אחוז מההשקעות במכון טיהור הן לצורך הטיפול בבוצה. זה אמנם חלק מאוד מזערי מהתוצר, אבל זה מאוד מרוכז, וחוסר טיפול עלול להביא למפגעים של ריח, חיידקים, מכרסמים, יתושים ועוד. השלב הראשון הוא הקטנת נפח הבוצה, כלומר הסמכתה. במכונים גדולים, הטיפול בבוצה נעשה במכלים סגורים, וגם כאן משתתפים בתהליך חיידקים, שמשתמשים בחמצן שבחומר האורגני ומפרקים אותו. לפירוק הזה יש שני תוצרים: האחד הוא קומפוסט, שלאחר ייבוש סופי משמש כחומר דישון לחקלאות, והשני הוא גז מתאן, המוכר כגז בישול.

״בארצות הברית ובאירופה משתמשים בגז הזה להפקת חשמל באמצעות ביו־גנרטור, ובמכון המשותף לכפר סבא והוד השרון אנחנו מפיקים חשמל לצורכי המכון עצמו. המכון המתוכנן באשקלון אמור לכלול ביו־גנרטור כזה, ואני מניח שבעתיד יוקמו ביו־גנרטורים ברוב המכונים.

״במילים אחרות, למכון טיהור שמתוכנן טוב יש שלושה מוצרים: מים מטוהרים, קומפוסט וגז מתאן, ואת שלושתם ניתן לנצל".

ומה עם המים שזורמים ברחובות?

כל בינוי חדש מסב נזק למשק המים, מה שנותן עוד טיעון חשוב לירוקים למיניהם. קריצ׳מן: ״אני אישית מאוד נגד בולמוס הנדל״ן, נגד מה שנקרא 'אלבישך שלמת בטון ומלט'. ככל שיהיה יותר אספלט, יותר בתים, יותר כבישים, יותר שטחי בטון, שטח הקרקע שבו יכולים המים להיספג קטן, פחות מים חודרים לאקוויפרים ויותר מים טובים מגיעים ישירות לים״.

מי שרואה עיר ביום גשם, עם כל המים הזורמים בכבישים, יכול לקבל רושם הפוך דווקא, ואף לכעוס על הבזבוז המשווע בכך שלא מנצלים את מי הגשמים הזורמים ברחובות. הנה, יש כל כך הרבה מים טובים, וכל מה שצריך זה פשוט לאסוף אותם.

קדיצ׳מן ופולקמן, כל אחד בתורו, דואגים להפריך את המחשבה הזאת. קריצ׳מן: ״אגירה מלאכותית של מים היא יקרה. המאגרים שיש לנו כרגע הם טבעיים. לא היה צורך לבנות אותם וכמעט לא צריך לטפל בהם. זה חינם. כך שבכל מקרה, המים האלו יהיו יותר יקרים מהמים שיש לנו מהכנרת והאקוויפרים, מעצם זה שנאלצנו לבנות את מערכת הניקוז ואת המאגרים ולטפל בהם. בפועל, השיטה הזאת היא גם הרבה יותר יקרה מהרבה שיטות אחדות. למשל, הרבה יותר זול להתפיל מי ים״.

פולקמן מסביר את אחת הסיבות לעלות היקרה: ״מערכת הצינורות צריכה להיות כזו שתוביל כמות עצומה של מים בפרקי זמן קצרים, ובמרבית הזמן תישאר ללא ׳תעסוקה׳. לצנרת כזו יש עלות עצומה, וגם לאחר האגירה, למרות שמדובר במי גשמים, עדיין יש לטפל במים על מנת להפכם ראויים לשתייה. פרט לכך, אתה בונה מערכת שלמה של צינורות ובריכות אגירה, שתפעל כל שנה, אבל הצורך בה יתעורר רק אחת לכמה שנים. לכן, אגירת מי נגר עיליים כשיטה, זה דבר לחלוטין לא כלכלי, למעט במקרים בודדים, כמו מאגר למי שטפונות בקצה נחל״.

 

פורסם באמצע חדרה -  20.5.1999

לזרז את האבולוציה – אמיר עדן

תורת האבולוציה (על רגל אחת) מתבססת על המושגים מוטציה וברירה. מוטציות מתרחשות כל העת. אם תוצאה של מוטציה מסוימת מקנה יתרון ליצור הנושא אותה ומשפרת את יכולת הישרדותו, אזי בתהליך ארוך עשויה מוטציה זו להתבסס באוכלוסייה הכללית.

לפחות במקרה אחד, סבורים חוקרים אחדים, לא סיימה עדיין האבולוציה את עבודתה. למרבה הפלא מדובר באנזים מרכזי מאוד בעולם החי. שמו רוביסקו (Rubisco), והוא האנזים המרכזי בתהליך קשירת הפחמן הדו-חמצני.

מקור האנרגיה הטבעי לפוטוסינתזה הוא אור השמש, ובשרשרת תהליכים כימיים מורכבים נוצר סוכר מפחמן דו־חמצני (CO₂) ומים. הרוביסקו הוא האנזים הקושר את הפחמן הדו־חמצני בתהליך. באופן פרדוכסלי מתברר שאם מצוי חמצן (O₂) בסביבה יכול הרוביסקו לקשור אותו במקום הפחמן הדו־חמצני, ותוצאת התהליך במקרה זה היא פליטת פחמן דו־חמצני במקום קשירתו. הבחירה בין קשירת פחמן דו־חמצני ויצירת סוכר לבין קשירת חמצן ופליטת פחמן דו־חמצני תלויה למעשה רק בזמינות שני הגזים וביחס ביניהם.

דגם תלת מימדי של הרוביסקו
המקור:  ARP at English Wikipedia, 2005

למצב מוזר זה יתכנו שני הסברים: לפי הסבר אחד, במקרה של קשירת החמצן יש אמנם בזבוז אנרגיה ללא יצירת סוכר, אך יתכן שבתהליך מתקבלים תוצרים אחרים הנחוצים לצמח. ידועים תוצרים רבים המתקבלים בתהליך זה, אך גם לאחר שנים רבות של מחקר לא התבררה חשיבותם ונראה שהצמחים יכולים להסתדר גם בלעדיהם.

הסבר אחר לתופעה מניח שמדובר ב״פיקשוש׳, של האבולוציה ושהאנזים אכן לא יעיל ואינו מותאם בצורה מושלמת לביצוע תפקידו. ניתן להבין את ההיגיון שברעיון זה אם נזכור שכאשר הופיעו הצמחים הראשונים על כדור הארץ לא היה חמצן באטמוספרה. מרגע שהחמצן היווה מרכיב משמעותי באטמוספרה, כך סבורים חוקרים, מצאו הצמחים פתרונות אחרים, למשל ייצור יותר רוביסקו כדי לפצות על חוסר היעילות שבתפקודו (הרוביסקו נחשב לחלבון הנפוץ ביותר בעולם ומהווה לעתים עד חמישים אחוז ממסת העלים!). התומכים בהסבר זה סבורים כי לא הופיעו עדיין המוטציות הנכונות שיובילו לשינוי במבנה האנזים באופן שיגדיל את הספציפיות ל־CO₂) ולא לחמצן. ראוי לציין גם שרוביסקו הוא אחד האנזימים האיטיים המוכרים לנו - הוא משלים רק שלושה מחזורי תגובה בשניה בהשוואה לאלפי מחזורים לשניה באנזימים רבים.

האם ניתן לזרז את האבולוציה וליצור את המוטציות הנכונות באופן מכוון? ניסוי כזה נעשה לפני 25 שנה, אך עד כה לא התקבלו תוצאות חיוביות. למרות זאת, גדל בהתמדה מספרם של המדענים הנענים לאתגר. הסיבות לכך רבות: ראשית, מפני שמדובר באנזים ענק ומורכב, כך שמספר השינויים שניתן לבצע בו הוא עצום. שנית, מפני ששיטות ההנדסה הגנטית הולכות ומשתפרות בהתמדה ולכן ניתן לעשות היום שינויים יותר מורכבים מבעבר. גם הידע הבסיסי על האנזים ואופן פעולתו רב והולך. עיקר הידע בתחום זה מגיע ממחקר בביולוגיה מבנית, תחום העוסק בפענוח המבנה האטומי המדויק של חלבונים, ובכללם אנזימים, ובניסיון להבין איך מאפשר המבנה את הפעולה. המבנה המלא של הרוביסקו מוכר מזה מספר שנים, אבל - אולי בשל מורכבותו - לא עלה בידי החוקרים לפענח את אופן פעולתו, ובעיקר, אילו שינויים יהפכו אותו ליעיל יותר. אחדים מן המדענים סבורים שכשלונות אלה מעידים כי מה שנבצר מהאבולוציה, נבצר גם מהמדע...

מה אם־כן המקור לאופטימיות? לאחרונה זוהה רוביסקו שמקורו באצות אדומיות שיעילותו גבוהה פי שלושה מזו של רוביסקו הצמחים. מדענים מקווים עתה להגיע להבנה אילו הבדלים בין החלבונים הם החשובים לשיפור יעילות האנזים, מתוך תקווה שניתן יהיה להנדס הבדלים אלה ברוביסקו שבצמחים. חשיבותם הכלכלית והחברתית של ניסויים אלה עצומה, בעיקר נוכח התחזיות על גידול האוכלוסין על פני כדור הארץ והמחסור הצפוי במזון. חברות מסחריות גדולות משקיעות בימים אלה משאבים גדולים בחקר הרוביסקו.

פורסם ב"גליליאו" 34, מאי-יוני 1999.

תחמוצות החנקן - קשה איתן, אי אפשר בלעדיהן - ענת גלבוע-רון

השרך אזולה (Azollae) נמצא בסימביוזה עם האצה הכחולית אנאבנה (Anabaenae), וביחד הם מקבעים חנקן אטמוספרי. במזרח הרחוק מפזרים שרך זה בשדות האורז בין עונות הגידול, על-מנת להעשיר את הקרקע בתרכובות חנקן
(צילום: עמיקם שוב)

אנחנו זקוקים לתחמוצות חנקן ותלויים בהן. קצב הגידול של המין האנושי תלוי בכמות החנקן הזמינה לצמחים בקרקע. אך בה בעת, התוספת המסיבית של תחמוצות חנקן לקרקע, למים ולאוויר, גורמת להשפעות הרסניות, הנעות בחומרתן ובהיקפן מבעיות בריאות מקומיות ועד למפגעים גלובליים. פתרונות יש, אך ספק אם ניתן יהיה ליישמם בטווח הנראה לעין.

בצורתו הגזית (N₂), החנקן הינו חומר יציב ביותר, אשר כמעט ואינו מגיב עם חומרים אחרים, ולכן אינו זמין לצמחים ולבעלי-החיים לצורך גדילה. אבל אנחנו זקוקים לחנקן ותלויים בו: החלבונים שמהווים מרכיב חיוני בתאי כל היצורים החיים, בנויים משרשרות של חומצות אמינו, בהן החנקן הוא מרכיב חיוני. חומצות הגרעין DNA ו-RNA (המולקולות האוגרות ומעבירות מידע תורשתי), מכילות אף הן חנקן.

אנחנו, בעלי-החיים, מקבלים את החנקן לבניית חומרים חיוניים אלה רק מהמזון שאנו אוכלים. כמות מינימלית של חלבון, מהחי או מהצומח, חיונית לתזונה נאותה. מזון דל בחלבון עשוי להשביע, אבל הוא בפירוש הזנה לקויה, בעיה ממנה סובלים עדיין בני-אדם רבים באזורים מוכי עוני ורעב.

בניגוד לבעלי-החיים, הצמחים יכולים לקלוט דרך השורשים תרכובות חנקן מינרליות כמו מלחי אמוניה, או בעיקר, תחמוצות חנקן מומסות במים שבקרקע, ולהפוך אותן בתאיהם לתרכובות חנקן אורגניות: חלבונים, DNA, RNA ועוד. בעלי-חיים תלויים בצמחים לצורך השגת חנקן זמין לתזונתם, ואינם מסוגלים לנצל חנקן מינרלי. כך, רק באמצעות הצמחים, נכנס החנקן למארג המזון. מכאן שגידול אוכלוסיות בעלי-החיים השונות, תלוי לחלוטין בכמות החנקן הנקלטת על-ידי צמחי המאכל, ואילו הצמחים תלויים בכמות החנקן הזמין שבקרקע.

כאן שורש הבעיה: למרות שכיחותו הגדולה של החנקן באטמוספרה כגז (כ-80% מהגזים באטמוספירה), כמותו הזמינה בקרקע מוגבלת ונמוכה. בניגוד ליסודות חיוניים אחרים, דוגמת פחמן, מימן וחמצן, שמתניידים בקלות ממאגריהם הטבעיים העצומים, דרך המזון והמים שאנו צורכים, אל רקמות גופנו - החנקן נשאר ברובו לכוד באטמוספרה, ורק חלק זעיר ממנו זמין לצמחים ומהם לבעלי-החיים.

כאמור, קצב הגידול של המין האנושי תלוי בכמות החנקן הזמינה לצמחים בקרקע. במאה העשרים גדלה אוכלוסיית כדור הארץ כמעט פי ארבעה. גורמים רבים עודדו גידול מדהים זה, אבל אין כל ספק שהמשך הגידול, בדור האחרון, התאפשר תודות לתגלית מתחילת המאה - המצאת הסינטזה של אמוניה, על-ידי הכימאי היהודי-גרמני פריץ הבר. המצאה זו איפשרה מאוחר יותר לייצר מהאמוניה דשנים חנקניים, שהם מלחים הבנויים מחנקות (אשלגן ניטרט KNO₂). כך הוסרה מגבלה כמותית לגידול אינטנסיבי של צמחי מזון ללא דילדול הקרקע, וכתוצאה מכך - לגידול אוכלוסיית האדם.

הפרשות ו"זבל ירוק"

החקלאות שיבשה את מאזן החנקן בטבע. עד מהרה למד החקלאי, כי כמות מלחי החנקן בקרקע מהווה גורם מגביל, המשפיע על היקף היבול. כבר בימי קדם הכירו החקלאים בצורך להעשיר את הקרקע בחומרים מסוימים, על-מנת להגדיל יבולים. הם נוכחו לדעת ששטח בו גידלו צמח מסידרת הקטניות (תלתן, אפונה, שעועית, עדשים ועוד), נעשה פורה יותר בעונה הבאה והניב יבולים עשירים יותר של דגנים - כמו חיטה ושעורה. הם גם גילו את הסגולות של הפרשות בעלי-החיים, וכך נולד הדישון או הזיבול.

כיום אנחנו יודעים ששתי פעולות אלו, העשירו את הקרקע (בדרכים שונות) בתרכובות חנקן אורגני, שהתפרקו וסיפקו תרכובות חנקן זמינות לצומח. ואכן, החקלאות המסורתית לא דילדלה את הקרקע כמו החקלאות האינטנסיבית של ימינו: לא שנים רצופות של גידול אחד שסוחט מן הקרקע את כל הטוב שיש לה להציע, כי אם גידול במחזור זרעים: דגניים צורכי תרכובות חנקן לסירוגין, עם קטניות המעשירות את הקרקע בתרכובות חנקן. לעתים אף גידלו קטניות, רק לשם הדישון. במקום לקצור את היבול, הוא הוטמן, באמצעות חרישה, בתוך הקרקע. קוראים לזה "זבל ירוק".

לפי חישובים מדעיים, השילוב של הפרשות בעלי-חיים לדישון עם "זבל ירוק", יכול תיאורטית לספק כמות של עד כ-200 ק"ג תרכובות חנקן לעשרה דונם קרקע. כמות זו תניב יבול מירבי של 200-250 ק"ג חלבון צמחי לדונם. יבול זה, אם כך, קובע את הגבול התיאורטי לצפיפות האוכלוסייה, התלויה במזון המופק מן הקרקע. לפי החישוב, עשרה דונם של קרקע פוריה, ניתנת לעיבוד, בתנאים של לחות מספקת באקלים ממוזג, המאפשר גידול רצוף במשך כל השנה, עשויים לספק את צורכיהם התזונתיים של 15 בני-אדם.

למעשה, צפיפות האוכלוסין בארצות בהן התקיימה חקלאות מסורתית-אורגנית הייתה נמוכה בהרבה, ועמדה על חמישה-שישה בני-אדם לעשרה דונם קרקע פוריה. לגבול זה מספר סיבות, בהן: גורמים סביבתיים (בעיקר פגעי מזג אוויר והתפרצויות מזיקים) וכן הצורך בגידול צמחים שלא משמשים אך ורק למזון, אלא גם לרפואה, להפקת סיבים (כותנה) ועוד. מערכת חקלאית זו התקיימה בשיווי משקל, אשר בו החנקן הזמין משמש גורם מגביל.

פריצת הדרך הגדולה נעשתה בעשור הראשון של המאה, בגרמניה. שני כימאים, קארל בוש ופריץ הבר, הצליחו לקשר באופן כימי בין חנקן גזי (N₂) ומימן גזי (H₂) ליצירת אמוניה (NH₃). התהליך התאפשר כאשר תערובת הגזים בתוספת הזרזים אוסמיום ואורניום, הוכנסה ללחץ של 200 אטמוספרות ולחום של 500 מעלות צלזיוס.

האמוניה הינה תרכובת חנקן, ממנה ניתן לבנות את תרכובות החנקן הדרושות לצמיחה (מעבר לפחמן, מים, זרחן, אשלגן ומתכות קורט נוספות, הזמינים לצמח הרבה יותר מאשר תרכובות החנקן).

    

פקעית בצמח התורמוס (משמאל) ובצמח הלוטוס. חיידקים מיוחדים (ריזוביום) הנמצאים בפקעיות, מקבעים חנקן אטמוספרי ליצירת אמוניה.
(צילומים: עמיקם שוב)

ברקים מקבעי חנקן

בארצות שבהן, עקב צפיפות אוכלוסין ומחסור בקרקע, קיים צורך קיומי להפיק את המירב מכל פיסת קרקע הניתנת לעיבוד, צריכת הדשן החנקני ממשיכה לעלות. הערכות זהירות מראות שכ-175 מיליון טון חנקן בצורת דשן, מוצנעים בקרקעות חקלאיות ברחבי העולם. בעזרת דשן סינטטי זה מיוצרים כשליש מכלל החלבונים המשמשים מזון לאדם.

האדם צורך מזון זה ישירות מהצומח או בעקיפין, באמצעות אכילת בשרם של אוכלי עשב הניזונים מיבולים מדושני חנקן. מקורות החלבון האחרים במזונו של האדם, נבנים מתרכובות החנקן הקיימות בקרקע החקלאית באופן טבעי, מאוכלי עשב הניזונים ממרעה טבעי, או מדגה שמקורה בימות ובאוקיינוסים. בשנות ה-50' הגיעה הצריכה העולמית השנתית ל-10 מיליון טון דשן חנקני. בסוף שנות ה-80' הייצור הגיע ל-80 מיליון טון. העלייה התלולה והשימוש המואץ בדשן חנקני, היו בתחילה נחלת המדינות העשירות בלבד, אבל ב-1988 כבר יישרו איתן קו הארצות המתפתחות. כיום, הארצות המתפתחות הן הצרכניות המובילות (יותר מ-60%) של הדשנים החנקניים המיוצרים בעולם.

לתוספת המסיבית של חנקן בצורתו הפעילה לקרקעות ולמים, השפעות סביבתיות שליליות רבות. הבעיות מתבטאות בבריאות האוכלוסייה המתגוררת באזורי דישון-יתר. אך לעודפי החנקות גם השפעות גלובליות, המשתרעות ממעמקי הקרקע ומי התהום עד לרום האטמוספרה.

קיבוע טבעי של חנקן, שנעשה בעיקר על-ידי ברקים וחיידקים, אחראי לכניסה של בין 90 ל-140 מיליון טון חנקן בשנה. קיבוע חנקן מעשה ידי אדם, מכפיל כמות זו פי שניים ויותר. תוספת משמעותית זו, שנעשתה בפרק-זמן קצר יחסית (בעיקר משנות ה-40 ואילך), משפיעה על כל מחזור החנקן הגלובלי ודרכו על כל האקוסיסטמה הגלובלית.

גם שריפת דלק מחצבי (נפט ונגזרותיו: בנזין, סולר ועוד) גורמת לקיבוע חנקן אטמוספרי, על-ידי יצירת תחמוצות חנקן. מבחינה זו, מנועי הדיזל הם המובילים: הטמפרטורה הגבוהה בה מתבצעת השריפה הפנימית במנועים אלה, גורמת להיווצרות תחמוצות חנקן יותר מאשר במנוע בנזין.

רוב מיני הצמחים על פני כדור הארץ נוצרו, במהלך האבולוציה, בתנאי רמות נמוכות של חנקן זמין בקרקע ובמים. מכיוון שכך, אלה הרמות אליהן הם מותאמים ובהן הם מתפקדים בצורה המיטבית. מעבר לכך, שיווי המשקל באוכלוסיות השונות גם הוא נקבע, בין השאר, על-ידי כמות תרכובות החנקן באדמה או במים. ההתערבות הבוטה של האדם, שהביאה לשינוי כמות התרכובות החנקניות באטמוספרה ובקרקע גם יחד, מהווה פגיעה במערכות אקולוגיות בקנה-מידה גדול.

התערבות האדם במחזור החנקן מתבטאת בעומס יתר של תרכובות אמוניה וחנקות באוויר, בקרקע ובימים, וזאת, בשני תהליכים: שריפה להנעת תחנות-כוח ומכוניות וייצור דשנים כימיים

הקללה שבברכה

להלן רשימת בעיות הנובעות מתוספת תרכובות החנקן השונות:

1. חנקן חד-חמצני (N₂O), שמקורו מדשנים שמתפרקים בקרקע, ממים שהועשרו בתרכובות בחנקן, משריפת יערות, עשב ועוד, הינו גז חממה רב-השפעה: בהגיעו לטרופוספרה (שכבת האטמוספרה הקרובה לכדור הארץ) הוא מאפשר לקרינת השמש להגיע אל כדור הארץ, אבל חוסם את הקרינה המוחזרת כחום, ובכך תורם להתחממות כדור הארץ.מבחינה כמותית, גז החממה העיקרי הוא פחמן דו-חמצני. אך כל מולקולה של חנקן חד-חמצני עוצרת פי 200 יותר אנרגיה מוחזרת מכדור הארץ, מאשר מולקולת פחמן דו-חמצני. תוחלת החיים הארוכה של N₂O (מולקולה זו מסוגלת להתקיים באטמוספרה למעלה ממאה שנה) מחריפה עוד יותר את הבעיה. כאשר אותו גז מגיע לסטרטוספרה - השכבה שמעל הטרופוספרה, בה מצוי האוזון המגן עלינו מקרינת על-סגול מסוכנת ("האוזון הטוב") - יש לו אפקט הרסני נוסף: הוא תורם להרס האוזון.
2. תחמוצת חנקנית אחרת, NO, ממלאת תפקיד ראשי ביצירת הערפיח, בתהליך בו שותפים אור השמש, NO ומזהמים נוספים. בנוסף לכך, בתהליך פוטוכימי זה נוצר אוזון ("האוזון הרע"), גז רעיל גם לבעלי-חיים וגם לצמחים. NO נוצר כתוצאה מפעולת חיידקים על חנקות (ניטרטים) בקרקע, שבחלקן הגדול נמצאות שם בעודפים גדולים, כתוצאה מדישון חנקני. שריפת דלק מחצבי וחומרים אורגניים אחרים, תורמות אף הן חלק נכבד ביצירת גז זה. להערכת מומחים, כ-80% מכלל ה-NO שבאטמוספרה, מקורו בפעילות האדם.התוצר הסופי של תהליך חימצון תחמוצות החנקן הוא NO₂, היוצר במים חומצה חנקתית HNO₃, התורמת ליצירת גשם חומצי. גשם חומצי גרם וגורם נזק חמור ליערות בקנדה, ארצות-הברית ואירופה, וכן למקווי מים מתוקים, למבנים ולפסלים, ולהחמצת קרקעות.
3. עומס יתר של תרכובות חנקן גורם לנזק ולהפרת האיזון במערכות אקולוגיות רגישות, עד כדי פגיעה במיני צמחים, כולל עצים. עלייה בתרכובות חנקן באטמוספרה גורמת לכך, שיותר תרכובות חנקן חוזרות מהאוויר לקרקע, לימים ולאוקיינוסים. עודפי תרכובות חנקן בקרקע נשטפים על-ידי גשמים והשקיה, ומגיעים למי תהום, לנחלים ולנהרות.
4. עודף תרכובות חנקן במקווי מים (שלוליות, אגמים, ימות, שפכי נהרות או מפרצי ים), גורם גם לדישון יתר, ובעקבות זאת לגידול יתר של צמחים ואצות ("פריחת אצות"). תופעה זו נקראת "אוטריפיקציה" והיא אולי האיום הגדול ביותר על יציבות המערכות האקולוגיות הימיות. גם בכנרת החלו תהליכי אוטריפיקציה בשנות ה-80, שהשפיעו לרעה על איכות המים. שכבת האצות העילית צורכת הרבה חמצן, עד כדי גרימת מחסור בחמצן בשכבות מעט יותר עמוקות של המים, ופגיעה קטלנית במיני בעלי-חיים וצמחים שרגישים לריכוז החמצן.
5. גם תהליכי הריקבון המוגברים צורכים חמצן, ועלולים למוטט את כל המערכת האקולוגית.
6. לפריחת האצות השפעות שליליות נוספות: ישנן אצות מסוימות שפולטות חומרים רעילים, הקוטלים דגים.
7. מעבר לכך, פריחת האצות במקווי מים מגינה גם על חיידקים פאתוגניים (גורמי מחלות). בשנת 1991 מתו לאורך חופי פרו 5000 בני-אדם במגיפת כולרה, וחצי מיליון חלו. חיידק הכולרה יושב על מיני אצות מסוימים ופריחתן, כתוצאה מהזרמת חנקן, גרמה להתפרצות המגיפה, שהתפשטה גם למדינות השכנות.
8. ולבסוף, בעיה חמורה שקיימת כבר בישראל: רמות גבוהות של חנקות במי שתייה הן רעילות לבני-אדם, ובעיקר לתינוקות, עד כדי סיכון חיים. כמה וכמה בארות בארץ, רובן באזור השפלה, כבר נסגרו בגלל עלייה מסוכנת בריכוז החנקות במים הנשאבים.

וכך, התוספת המסיבית של חנקן זמין (בעל פעילות ביולוגית) לקרקעות, למים ולאוויר, גורמת להשפעות הרסניות, הנעות בחומרתן ובהיקפן מבעיות בריאות מקומיות ועד בעיות גלובליות. שלוש הבעיות הגלובליות הן: אפקט החממה, הרס האוזון הסטרטוספרי והידלדלות המיגוון הביולוגי. בשנים הראשונות שלאחר המצאת הדשנים החנקניים, איש לא חזה השפעות כאלה על הסביבה. אפילו היום, כשהבעיות כבר מוכרות, זוכה הנושא לתשומת-לב מעטה מדי, בהשוואה למשל, לפליטות דו-תחמוצת הפחמן לאטמוספרה. החדרת כמויות גדולות של חנקן פעיל, למערכת כמו גם החדרת כמויות גדולות של CO₂, מהוות גורם מאיים על הביוספרה.

תגלית האמוניה והנקודה היהודית בתחילת המאה פיתח פריץ הבר, כימאי באוניברסיטה הטכנית בעיר קרלסרוהה, גרמניה, שיטה תעשייתית לקישור בין חנקן למימן, ליצירת אמוניה (NH3). התהליך התאפשר על-ידי הכנסת תערובת הגזים ללחץ של 200 אטמוספרות ובטמפרטורה של 500°C, בנוכחות זרזים מוצקים של אוסמיום ואורניום. ב-1913 הוקם המפעל המסחרי הראשון לייצור אמוניה בגרמניה. תפוקת המפעל הוכפלה במהירות ל-60 אלף טון בשנה, בעיקר כדי לספק את צרכי הצבא הגרמני במלחמת העולם הראשונה. בסוף שנות ה-40' עמד ייצור האמוניה העולמי על 5 מיליון טון. בעשור הבא עלה השימוש בדשנים כימיים לעשרה מיליון טון. שיפורים טכנולוגיים שהקטינו את כמות החשמל הנצרך בתהליך ביותר מ-90%, הביאו לקפיצת מדרגה. הייצור עלה פי שמונה עד סוף שנות ה-80 וסיפק את העלייה בצריכת דשן חנקני, תחילה בארצות המפותחות ובהמשך גם במתפתחות. למרות זכייתו בפרס נובל לכימיה בשנת 1918, על תרומתו לתגלית סינטזת האמוניה, היו חייו של פריץ הבר טראגיים למדי. הוא נולד בשנת 1868, בעיירה ברסלב, ולמד בהיידלברג ובברלין. ב-1894 קיבל מישרת כימאי בקרלסרוהה, והתמסר לסינטוז האמוניה ולתהליכי דחיסה ופיצוח נפט גולמי למרכיביו. ב-1911 מונה לעמוד בראש מכון קייזר ווילהלם לכימיה פיזיקלית, שם פיתח, ככימאי הראשי של משרד המלחמה הגרמני, את השימוש בגז כלור כנשק כימי. הבר השתיק את מצפונו הזועק בכך, שקיווה כי נשק זה יבטיח ניצחון מהיר לגרמנים, ויקצר את סבלות המלחמה. אך אשתו, שלא יכלה לשאת את המחשבה על תרומתו האיומה לזוועות המלחמה, שלחה יד בנפשה ב-1915, ערב השימוש הראשון שנעשה בגז נגד חיילי בנות הברית. בתום המלחמה הוכרז הבר "פושע מלחמה". ההחלטה להעניק לו פרס נובל על ייצור האמוניה, גררה מחאות רבות. למרות תסכולו, המשיך בעבודת מחקר בגרמניה בראש אותו מכון וזקף לזכותו עוד תגליות והישגים. פריץ הבר היה יהודי. תרומתו לצבא הגרמני נשכחה כשהיטלר עלה לשלטון. ב-1933 הוא נאלץ להתפטר, אך הוזמן לעבוד באוניברסיטת קיימברידג', אנגליה. הוא נפטר בשנת 1934, בבאזל. כיום קשה להעריך את גודל תרומתו לאנושות. הפיתוח התעשייתי של האמוניה, חולל נפלאות בחקלאות, אך היווה גם איום גלובלי כבד.

השיטות הישנות והטובות

זה לא יהיה פשוט להחזיר את הגלגל אחורנית. הריבוי הטבעי ותהליכי העיור והתיעוש, מבטיחים שתהליכי הקיבוע התעשייתי של חנקן יימשכו עוד שנים רבות ובקצב עולה. האנושות נעשתה תלויה בתהליך קיבוע החנקן, אותו המציא פריץ הבר.

מה יכול להקטין את התלות שלנו בתהליך?
כאשר יצליחו, בתהליכי הנדסה גנטית, לייצר מיני דגניים ומיני חיידקי ריזוביום (חיידקים מקבעי חנקן), המסוגלים לחיות איתם בסימביוזה (כמו עם הקטניות), יפחת הצורך בתוספת דשן חנקני לשדות החיטה העצומים. בינתיים, ההצלחה נראית רחוקה.

לו ניתן היה לעצור את ריבוי האוכלוסין וכן לעבור לדיאטה צמחית יותר, ולצרוך פחות חלבון מן החי, אפשר היה לצמצם את צריכת החנקן. יש לזכור שעל-מנת ליצור ק"ג חלבון מהחי (בשר בקר) יש להאביס את הבקר בשלושה-ארבעה ק"ג חלבון צמחי. אך לצערנו גם שתי התפתחויות אלה אינן נראות באופק. מה שנראה יותר ריאלי, זה לאמץ שיטות דישון מתוחכמות וחסכניות יותר, על-ידי מתן דשן חנקני רק לפי הצורך ועל סמך בדיקות הקרקע.

הטוב ביותר היה חזרה, עד כמה שניתן, לשיטות הישנות והטובות. החקלאות המסורתית של פעם תחזור ותהיה החקלאות האורגנית של היום, ותקבל משמעות חדשה: לא רק ירקות, פירות ומוצרי משק אחרים, נקיים מחומרי הדברה ותוספות הורמונליות למיניהן, אלא גם שמירה על איזון ויציבות המערכת האקולוגית המקומית והעולמית. יישום שיטות כמו מחזור זרעים, גידול קטניות, שימור קרקע (יותר חנקן נשמר בקרקע ופחות נשטף לנחלים ולמקווים), מיחזור פסולת אורגנית לצורך דישון - כל אלה יפחיתו את הצורך בדשן חנקני. מעבר לאנרגיה חליפית במקום שריפת דלק מחצבי, צימצום מספר כלי-הרכב הנעים בכבישים על-ידי השקעה בתחבורה ציבורית תוך חקיקה מתאימה, יצמצמו גם הם את הפליטות לאוויר של גזי חממה, מזהמי אוויר ותחמוצות חנקן. עם זאת, אם כל איכרי העולם יעברו לחקלאות אורגנית, יתברר מהר מאוד שאין די מזון כדי להאכיל שישה מיליארד בני-אדם. להוציא התפתחויות מפתיעות שיתרחשו בתחום ההנדסה הגנטית, רוב החלבון הנחוץ להזנת עוד שני מיליארד בני-אדם הצפויים להתווסף לאוכלוסי העולם במהלך שני הדורות הבאים, יבוא מאותו תהליך - קיבוע חנקן מן האוויר בשיטת פריץ-הבר, וחימצונו לתחמוצות חנקן ליצור דשן חנקני, תהליך שהאנושות פיתחה בו תלות עמוקה.

הכימיה של תרכובות החנקן ומילון מונחים חנקן גזי - N2 (N-N): יציב ביותר ולכן לא פעיל, מהווה 80% מהאטמוספרה. תחמוצות חנקן - N2O; NO; NO2 - (NOx): תרכובות ביחסים שונים עם חמצן. נוצרות בטבע על-ידי חיידקי קרקע מיוחדים או בתהליכי שריפה בטמפרטורות גבוהות, כמו בכבשני תחנות-כוח או במנועי מכוניות (כמובן שתהליך זה מלאכותי). חומצות חנקיות - HNO3; HNO2: בנוכחות מים התחמוצות הופכות לחומצות. אמוניה - NH3 NH4OH: תרכובת חנקן עם מימן בנוכחות מים, הופכת לבסיס האמוניום או למלחי אמוניום. חנקן אורגני: אטומי חנקן נשזרים בתוך מולקולות אורגניות המצויות בתאיהם של בעלי-חיים וצמחים: חלבונים, חומצות גרעיניות ועוד. כל היצורים החיים זקוקים לתרכובות המכילות חנקן. רק הצמחים יודעים להשתמש במלחי חנקן כמקור לחנקן האורגני. לכן, כל בעלי-החיים תלויים באופן ישיר או עקיף בצמחים, כמקור לחנקן אורגני לבניית גופם. החנקן המולקולרי היציב לא משמש מקור לחנקן אורגני לצמחים או לבעלי-חיים. קיבוע חנקן: תהליך של יצירת אמוניה מחנקן גזי אינרטי. התהליך מתקיים: 1. באוויר בעקבות ברקים. 2. בקרקע על-ידי חיידקים קושרי חנקן. רוב מיני חיידקים אלה חיים בסימביוזה עם שורשי קטניות, אך ישנם החיים חופשי בקרקע. 3. בהתערבות אנושית (בשיטת פריץ הבר), ובתהליכי שריפת דלק.

פורסם במקור ב"ירוק כחול לבן" 25, אפריל-מאי 1999, עמ' 57-54. 

אתר קישור זהה לנגיף ולחיידק - איתן ישראלי

 

אלפא וביתא דיסטרוגליקנים הם חלבוני קרום התא המקודדים ע״י גן יחיד, ונוצרים בחיתוך שלאחר תרגום הפוליפפטיד השלם. ביתא דיסטרוגליקן הינו חלבון מרכיב של קרום התא ואלפא דיסטרוגליקן הינו חלבון קשור לקום דרך החלבון ביתא. המבנה של חלבונים אלה שמור ביותר בבעלי חיים שונים, ומתבטא בסוגי תאים שונים. מוטציות בחלבונים אלה גורמות למחלות ניווניות של שרירים, והשמטת הגן בעכברים גורמת למוות בשלב העוברי. 

לאחרונה פורסם ששני סוגי מחלות קשות; האחת - צרעת - הנגרמת ע״י החיידק Mycobacterium leprae והשנייה, מחלות הנגרמות ע״י נגיפים מקבוצת הארנה, (LCM לאסה ואחרים), משתמשים בחלבונים הנ"ל לצורך חדירה לתא. נגיפי ארנה נקשרים ישירות לחלבון אלפא דיסטרוגליקן וכשחלבון זה אינו מצוי על פני קרום התא, התא אינו רגיש להדבקה בנגיפים אלה. חיידק הצרעת יכול להקשר לחלבון אלפא באמצעות מתווך שנקרא למינין 2. חיידקים מצופים בחלקי למינין 2 נקשרים לתאי שוואן בתרבית וגורמים להם להתגבבות של אלפא דיסטרוגליקן.

חיידקי Mycobacterium leprae צבועים בצביעה יציבת חומצה

CDC - 2123

לא ידוע איך נקשרים חיידקי הצרעת ללמינין 2, והחוקרים מצפים להמשך המחקרים הנ"ל שישפכו אור על התוצאות הפתולוגיות של התקשרויות אלה, והאפשרויות הרפואיות בבלימתן.

המאמר (Science 1998,282,1999) 

 פורסם ב"תצפית" 5 אפריל 1999

ריפוי גני על שולחן הניתוחים - אילן עמית

האם ניתן לרפא מחלות על ידי התערבות בחומר התורשתי של האדם? הריפוי הגני, שרבים תלו בו תקוות ליישום מיידי. טומן בחובו הבטחות גדולות, אך יישומו נתקל עדיין בקשיים.

שנת 2020: אדם בעל חזות מודאגת יושב בחדר המתנה בבית-החולים. לפני זמן מה אובחן גידול סרטני בגופה של אשתו והיא הוזמנה לסדרת טיפולים. מאחד החדרים שלאורך המסדרון יוצא רופא ומחייך אל האיש חיוך מרגיע. "התעודד", הוא אומר לו, "בניגוד לשנים שעברו יש בידינו כלים מצויינים לטיפול בבעיה". הבעל מעלה על פניו חיוך קל. "אנו מעבירים אותה למחלקה א' לסדרת טיפולים ראשונה". מסביר הרופא. "אולי כדאי שתחכה במסעדה", הוא מניח יד מרגיעה על כתפו, "נוח שם יותר". הרופא נפרד מהאיש, מתרחק במורד המסדרון, ונעלם מאחורי דלת הנמצאת בקצהו עליה רשום "ריפוי גני - מחלקה א". האיש מקפל את המחשב הנייד שלו ועוזב את ספסל ההמתנה, ליבו קל יותר.

מה עמד מאחורי דברי העידוד של הרופא בסצנה עתידנית זו, ולאלו "כלים מצויינים" התכוון? מהי אותה מחלקה שאליה נלקחה החולה? האם לתרחיש הזה יש בסיס במציאות?

גהה כהגהה

המצבור העצום של תוכניות הפעולה שעל פיהן מתנהלים התאים בגופנו אצור בגרעין התא, במולקולות ה-DNA. מולקולות אלה בנויות מרצפים ארוכים של אבני בניין כימיות המכונות נוקלאוטידים - מעין "אותיות" הצופנות את המידע הגנטי. רצף "אותיות" המקודד ייצור של חלבון אחד נקרא גן. על בסיס רצפי ה-DNA נוצרות מולקולות RNA בתהליך שיעתוק. מולקולות ה-RNA עוזבות את הגרעין ומשמשות כתבניות שעל פיהן מתורגם המידע לבניית החלבונים.

לעתים חלה טעות (מוטציה) ברצף ה"אותיות" המרכיבות את הגן. טעות כזו יכולה להתבטא באי ייצורו של החלבון המתאים או בייצור של חלבון שפעילותו פגומה. מוטציות ב-DNA, המועברות מדור לדור, הן הבסיס למחלות תורשתיות. בהרבה מקרים הטיפול במחלות אלו הוא עקיף, ומתבסס על הקלת תסמיני המחלה. הטיפול היסודי, שיעקור את המחלה מהשורש, הוא הריפוי הגני - משמע, החדרת גן תקין, שעל פיו יווצר חלבון מתפקד.

במהלך שלושים השנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בהבנת דרך פעולתם של הגנים ופותחו שיטות לבידודם ולחקר צפונותיהם. לאחרונה נתבשרנו שכ-20%- עד 30% מהגנים האנושיים אופיינו עד כה כתוצאה מהמאמץ הבינלאומי במסגרת פרויקט הגנום האנושי. במקביל חלה התקדמות בהבנת תפקידם של גנים כגורמי מחלות. שיטות ההנדסה הגנטית שצברו תאוצה בשנים האחרונות מאפשרות היום להעביר גנים מפרט אחד למשנהו (אף אם הם נמנים על קבוצות רחוקות), ובכך פותחות פתח לריפוי גני באמצעות החלפת הגנים הפגומים, או תוספת של גנים תקינים. אכן גהה (ריפוי) בדרך של הגהה - החלפת "אותיות" פגומות ב-DNA. יתר-על-כן, הריפוי הגני יכול להתבצע לא רק במחלות תורשתיות, אלא אף במחלות הנגרמות עקב הדבקה בנגיפים (כגון HIV, הגורם לאיידס), עקב שיבוש במנגנון חלוקת התא (סרטן) ועוד.

הריפוי הגני יכול להתבצע בתאי הנבט - בביצית, או בעובר בשלבי התפתחותו המוקדמים. הגן שהוחדר משתכפל יחד עם הגנים המקוריים ועובר לכל תא בגופו של הפרט המתפתח, כולל לתאי המין (הזוויג) שלו - הביציות ותאי הזרע. כל טיפול גנטי שנעשה ברמת תאי הנבט יכול להתבטא, אפוא, גם בדורות הבאים.

אפשר להעביר גנים גם לתאים סומטיים - תאי הגוף שאינם תאי מין ושאינם עתידים להפוך תאי מין. תיקון כזה לא עובר בתורשה ונשאר רק בפרט שבו הוא התבצע. בשל בעיות אתיות מוגבלים המחקרים כיום אך ורק לריפוי גני של תאי גוף.

העברת גנים לחולה יכולה להתבצע באופן ישיר על ידי החדרה של נשא מתאים, הנושא את הגן המרפא לרקמה המתאימה בגוף החולה. שיטה זו מכונה in vivo או תוך גופית. ההעברה יכולה להתבצע גם באופן עקיף, במעבדה, מוחדר הנשא עם הגן המרפא לתאים שהוצאו מגופו של החולה (ראה חצים 1 ו־2). התאים המתוקנים מוחזרים לגוף (ראה חצים 3 ו־4) שיסה זו מכונה ex vivo או חוץ גופית

החדר ורפא

אפשר להחדיר את הגן לתא כיישות עצמאית שאינה מחוברת ל-DNA בגרעין התא. לחילופין, ניתן להחדיר אותו כך שישתלב באתר אקראי בגנום התא, ויהווה תוספת לגן הפגום. אפשרות אחרת היא לשלב את הגן החדש באתר של הגן הפגום ובדרך זו להחליף את הגן הפגום. יישום זה לצורך ריפוי גני נמצא עדיין בחיתוליו.

נציין כי בשתי אפשרויות הטיפול הראשונות נשאר הגן הפגום המקורי במקומו ובאופן עקרוני די בהחדרת גן תקין בכדי להביא לתוצאות המיוחלות. בדרך הטיפול השלישית מסולק העותק המקורי הפגום של הגן אל מחוץ לגנום, דבר שיש לו חשיבות במקרה של גנים פגומים היוצרים חלבונים בעלי פעילות מזיקה.

שתי גישות עיקריות משמשות להחדרת גנים לתאים. בגישה הראשונה, המכונה ex vivo (חוץ גופית), התאים שאליהם רוצים להחדיר את הגן מוצאים מהגוף, הגן מוחדר לתוכם במעבדה, והתאים ה"מתוקנים" מוחזרים לגוף. בגישה השנייה, המכונה in vivo (תוך גופית, החדרת הגן התקין לתאים נעשית בתוך הגוף, בדרך כלל (אך לא תמיד) ישירות אל תוך הרקמה שבה רוצים לטפל. הבחירה בין שתי הגישות תלויה בין השאר באופייה של המחלה.

כך או כך, בכדי להחדיר גן לגרעין התא יש צורך להרכיב אותו על "כלי רכב" מתאים שיכול לחדור ביעילות אל התאים. "כלי רכב" כאלה הם במהותם מולקולות DNA המכילות רצפי בקרה מתאימים, המאפשרים לגן התקין להתבטא באופן עצמאי בתא, והם מכונים נשאים (וקטורים). הנשאים עטופים ב"כסות" המגינה עליהם ומסייעת להם לחדור אל התאים.

טרמפ על נגיף

אין צורך להנדס "כלי רכב" כזה מבראשית. בטבע קיים נשא ביולוגי המתמחה בהחדרת החומר התורשתי שלו לתאים וגורם להם לבטא את הגנים שלו - אל ההם הנגיפים. ואמנם, כבר בראשית המחקר רווחה ההכרה כי ניתן להשתמש בנגיפים על מנת להחדיר גנים לתאי מטרה. כאשר רותמים נגיפים למטרה זו, יש להוציא מהם את כל הגנים האחראים לאלימותם ולכושר התרבותם ולשתול במקומם את הגנים הרצויים. כך יכולים הנגיפים להחדיר לתאי המטרה את הגן המתאים מבלי לגרום למחלה.

משלל הנגיפים הקיימים נמצאו מספר משפחות המתאימות להירתם למשימת הריפוי הגני. נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי-רטרו (רטרו-וירוסים) מסוגלים להחדיר את מטענם הגנטי (שהוא RNA) לתא, והוא משתלב היטב - לאחר הפיכתו ל-DNA - בתוך החומר התורשתי של התא עצמו. המטען הגנטי החדש מוכפל יחד עם החומר התורשתי, והגנים עוברים לכל התאים שנוצרים בהתחלקות. במחקרים שנערכו לאחרונה במכון סאלק, הצליחו להשתמש בנגיף HIV (הגורם לאיידס) כנשא גנים. במחקרים אלה מוציאים מהנגיף את כל הגנים האלימים ומחדירים לתוכו את הגן הנדרש בלוויית מכלול הגורמים הדרושים לביטויו.

חסרון בולט של שיטת ריפוי זו טמון בעובדה כי החדרת הגנום של הנגיף נעשית באתרים אקראיים על פני ה-DNA של התא. גן המוחדר באופן אקראי לתוך החומר הגנטי עלול לחדור לאתרים של גנים אחרים או לרצפי הבקרה שלהם ובכך לשבש את פעולתם. דבר זה עלול לגרום - אמנם, הסיכויים לכך נמוכים - להתמרה סרטנית.

משפחת נגיפים אחרת שמשמשת כנשאי גנים הם האָדָנו-וירוסים. אלה אינם מחדירים את המטען הגנטי שלהם לתוך המטען התורשתי התאי, והוא נשאר כיחידה עצמאית. שימוש באדנו-וירוסים מונע, אפוא, את הסיכון של החדרה אקראית של גנים לתוך גנים חיוניים של התא. אולם יתרון זה נושא בחובו גם חסרון, כן הגנים שהוחדרו אינם מוכפלים עם כרומוזומי התא ולכן הביטוי שלהם זמני בלבד. ואולם בטיפולים מסוימים ביטוי זמני הוא כל שנדרש. יתרון נוסף של נגיפי האדנו הוא יכולתם להחדיר את המטען הגנטי שלהם לתאים שאינם מתחלקים. אלא שהאדנו-וירוסים מעוררים בגוף תגובה חיסונית חריפה כנגד התאים המודבקים-המטופלים. בכדי לעקוף מכשלה זו מבקשים החוקרים לפגום באותם גנים נגיפיים הגורמים לעירורה של המערכת החיסונית.

למרות היתרונות העצומים של הנגיפים כנשאי גנים מרפאים, שוקדים החוקרים גם על פיתוח נשאים שאינם נגיפיים לשימוש בריפוי גני. זאת, מכיוון שהנגיפים, למרות "אילופם" והשינויים הנעשים בהם על-פי תוכנית, התנהגותם אינה ניתנת לחיזוי מלא. פיתוח נשאים שאינם נגיפים מתמקד במולקולות DNA קטנות המכונות פלסמידים. מדובר במולקולות מעגליות המכילות רצפי בקרה המקנים יכולת הכפלה עצמית בתוך התא, ויכולת לשעתק, בעזרת המנגנון התאי, את הגנים המוחדרים. שימוש בפלסמידים נפוץ מאוד במחקרים העוסקים ברפואה ובביולוגיה מולקולרית, ומגוון עצום של פלסמידים משמש למטרות שונות. את הגן או הגנים שמבקשים להחדיר לתאים מחדירים לפלסמיד באתר מיוחד. אולם, הפלסמיד, כמו כל מולקולת DNA, מתקשה לעבור דרך קרומית התא. בכדי לעקוף בעיה זו, כולאים אותו בתוך בועית סינתטית זעירה המכונה ליפוזום, שבנויה ממולקולות שומניות. הבועית מסוגלת לחדור לתא דרך הקרומית העוטפת את התא. ברוב המקרים גנים שמוחדרים על ידי ליפוזומים אינם מתחברים למטען התורשתי של התא, וחדירתם לתאים נעשית ביעילות נמוכה בהרבה מזו של הנגיפים. למרות זאת, בשל בטיחותם, הליפוזומים מהווים אמצעי החדרה מקובל בריפוי הגני לא פחות מאשר הנשאים הנגיפיים.

על עכברים, אנשים וקפיצה מסוכנת

הניסיון הראשון ליישום קליני של ריפוי גני עורר הדים באמצעי התקשורת ובקהילה המדעית והמחיש את הרגישות והמורכבות הכרוכות במעבר מניסויים בחיות למיטת החולה.

ב- 1980 נורו חיצי ביקורת חדים מצד מדענים ורופאים לעברו של מרטין ג'יי קליין (Cline) מאוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס, וקוצצו מענקי המחקר שלו על ידי המכון הלאומי האמריקאי לבריאות (NIH). חטאו - במרכאות או בלי מרכאות - של קליין היה ביצוע הניסוי הקליני הראשון בבני אדם בתחום הריפוי הגני. קליין חקר את מחלת התלסמיה, המתבטאת בחוסר יכולת ליצור המוגלובין בשל גן פגום. קליין ניסה להחדיר את הגן התקין לתאי החולים ובכך לאפשר להם ליצור המוגלובין. לאחר שערך ניסויים בעכברי מעבדה החליט לעבור לניסויים בבני אדם. שני חולים מתאימים לניסוי אותרו, האחד באיטליה והשני בישראל. במקביל הוגשה הצעת המחקר לאישור לוועדות המתאימות באוניברסיטת קליפורניה, באיטליה ובישראל. לאחר חודשים רבים החליטה הוועדה באוניברסיטת קליפורניה שלא לאשר את הניסוי, מאחר שלא נעשו מספיק ניסויים מקדימים בחיות. ואמנם, הניסויים שבוצעו בעכברים לא הניבו את התוצאות המבטיחות. ואולם, בעוד הוועדה באוניברסיטת קליפורניה מתחבטת בבעיה, ניתנו לקבוצת המחקר של קליין אישורים מתאימים מבתי החולים בישראל ובאיטליה, והוא החל את מחקרו על החולים תוך שמירה על מעטה של סודיות, עד שיוכל לפרסם את התוצאות הראשוניות. הסיפור הודלף לעיתונות, הניסויים הופסקו וקליין מצא את עצמו במרכזה של סערה ציבורית. קליין, שיוקרתו כחוקר אינה מוטלת בספק, טען כי בהיותו הן קלינאי והן חוקר, הגיע למסקנה שהזמן בשל למעבר לניסויים בבני אדם, וכי הביקורת שהוא מקבל מחוקרים שאינם רופאים אינה רלוונטית. למרות זאת, הודה כי טעה בהחלטה לערוך את הניסויים הקליניים לפני שקיבל את אישור הגופים המתאימים בארצות-הברית.

לאחר המקרה של קליין הייתה הפסקה ביישום הריפוי הגני, למרות שהיה ברור כי במקרים רבים אין כל דרך אחרת לרפא את החולים.

לפרוץ את הבועה

טווח המחלות שבהן נערכים גישושים בתחום הריפוי הגני במטרה לנסות וליישמו באופן קליני הוא נרחב למדי. מתוך אלה בחרתי להביא מספר דוגמאות, מהן מחלות שבהן נעשו צעדים ראשונים ביישום, ומהן מחלות שלגביהן אין עדיין תוצאות של ממש אולם יש בהן פוטנציאל יישומי. אחת המחלות היא "מחלת החסר החיסוני החמור" (SCID - Severe Combined Immunodeficiency). זכורה בוודאי התמונה הנוגעת ללב של ילד שנאלץ להעביר את ימיו בתוך בועה סטרילית, מנותק מהעולם החיצון. מדובר במחלה תורשתית הגורמת לליקוי חמור בתפקוד מערכת החיסון, שהחולים בה מועדים להדבקות חוזרות ונשנות במחלות זיהומיות שונות. ללא הגנה מתאימה, שעיקרה בידודם המוחלט של החולים, וטיפולים הכוללים השתלת מח-עצם, הם מתים בגיל צעיר. כ-25% ממקרי המחלה נגרמים כתוצאה מפגם מורש בגן ידוע המקודד את ייצורו של האנזים אדנוזין דאמינז (אד"א). ליקוי בתפקוד אנזים זה פוגע בעיקר בתאים שנועדו להתמיין ללימפוציטים מטיפוס T - תאי מערכת החיסון הנוטלים חלק בהגנה נגד זיהומים. הטיפולים הרגילים הניתנים לחולים הם השתלות מח-עצם, אך הטיפול הישיר והטוב ביותר הוא ללא ספק החדרת האנזים לתאי החולה. לרוע המזל, טיפולים אלה מתקנים את הליקוי באופן חלקי בלבד. הואיל והמחלה נגרמת כתוצאה מפגם בגן ידוע, ומאחר שהתאים המעורבים במחלה נגישים לטיפולים היא היוותה מטרה ראשונה לגישושים בתחום הריפוי הגני (ראו: "המהפכה הגנטית", גליליאו 6 עמ' 12).

רוב הטיפולים שנעשו עד היום בשיטת הריפוי הגני כוללים שלושה שלבים עיקריים: נטילת דגימה של תאים מהחולה (במקרה זה מדובר בתאי T); החדרת הגן התקין לתוכם באמצעות נשא (במקרה זה מוחדר הגן המקודד את ייצור האנזים אד"א) והחזרת התאים לגוף.

במחלת החסר החיסוני הנשא שנבחר היה נגיף-רטרו, וב-DNA שלו שולב הגן התקין המקודד את ייצור האנזים אד"א. בניסויים ראשוניים הוחדר נגיף הכולל את הגן לתרביות של תאי T חסרי הגן. הגן התבטא בתאים אלה, הביא ליצירתו של אנזים תקין ושיקם את תיפקוד התאים. בשלב השני הוחדר הגן לתאי T שנלקחו מחיות חולות (ארנבות וקופים), והתאים הוחזרו לחיות. התוצאה הייתה הקלה משמעותית בחומרת המחלה. בשלב זה נסללה הדרך לאישור ניסויים קליניים בבני אדם. הניסוי הראשון בבני אדם בוצע ב-1990- בשתי תאומות חולות במחלת החסר החיסוני. לתאי T שנלקחו מגופן הוחדר, באמצעות רטרו-וירוס, גן תקין ותאי ה-T המהונדסים הוחזרו לילדות באמצעות עירוי. וכך, לאחר מספר טיפולים, התחזקה אצל הילדות המערכת החיסונית, הן חלו פחות ואף החלו ללכת לבית הספר.

במחקר שפורסם ב-1995 הושגה התקדמות נוספת. במחקר זה הוחדר הגן המקודד את ייצור האנזים אד"א לתאי האב ממח העצם של שני חולים. מתאי האב שבמח העצם מתמיינים כל תאי הדם, בכללם הלימפוציטים, ובתוכם תאי T. לפיכך החדרה מוצלחת של הגן לתאי האב עשויה ליצור מאגר קבוע ומתחדש של תאים הנושאים את הגן התקין. ואכן, לאחר שנתיים של טיפול נצפתה עלייה ארוכת טווח במספר התאים בהם מתבטא הגן התקין. גם במחקר זה אובחנה התאוששות של המערכת החיסונית, לפחות אצל אחד החולים. נציין כי הטיפולים כללו, במקביל לטיפול גני, גם טיפולים שמרניים בהם הוזרק לחולים האנזים; מסיבה זו יש לעתים קושי בפירוש מדוייק של התוצאות.

מחקר נוסף הדגים גישה חדשה בריפוי גני ליילודים הנושאים את הגן הפגום. המחקר הראה, שתאי אב שמקורם בדם שנשאב מחבל הטבור של היילוד, מגיבים יפה לריפוי גני. במהלך המחקר נלקחו תאי אב מחבל הטבור של שלושה יילודים, הוחדר לתוכם הגן המקודד את האנזים אד"א והתאים הוחזרו ליילודים. הטיפולים נחלו הצלחה והגן התקין התבטא בתאי האב של מח-העצם וכן בתאי הדם הלבנים, בתוכם תאי T, במשך כ-18 חודשים לאחר הטיפול. לאור ניסויים ראשוניים אלה פנו החוקרים ליישם את שיטות הריפוי הגני גם במחלות אחרות.

באופן טבעי, נגיף חודר לתא ומשחרר בתוכו את החומר הגנטי שלו. ה-DNA הנגיפי מתחבר ל-DNA של התא המודבק, ומתחלק עימו. על מנת שאפשר יהיה להשתמש בנגיף כנשא של גנים, המדענים מחליפים גנים נגיפים לא רצויים בגנים שאחראים על יצירת חלבונים מרפאים. כך, כשהנגיף יחדור לתאים, הוא יבטא את הגן המרפא, אולם לא יוכל להתרבות בעצמו ולהדביק תאים אחרים

הנשמה גנית

סיסטיק פיברוזיס (לייפת כיסייתית, CF) היא מחלה גנטית נפוצה יחסית. הפגיעה היא בגן שמקודד ייצור של חלבון האחראי על בקרת מעברם של יונים דרך קרומיות התאים. הפגם בתפקודו של הגן מתבטא בעיקר בתאי האפיתל של דרכי הנשימה. ההפרעה בתנועת יוני הכלור דרך קרומיות התאים פוגעת בתנועת המים מתוך התא דרך הקרומית החוצה. כתוצאה מכך הריר שבדרכי הנשימה סמיך מדי; ריר סמיך זה מפריע לנשימה, והוא מצטבר ומונע סילוק יעיל של חיידקים וחלקיקים מזהמים מדרכי הנשימה; עקב כך מופיעות דלקות חזרות ונשנות. הטיפול במחלה מתמקד בעיקר בפיזיותרפיה שבאה להקל על מערכת הנשימה, ובטיפולים אנטיביוטיים. הגן הפגום בודד ותפקודו ידוע, וכך הפכה מחלת הסיסטיק פיברוזיס מטרה למחקר נמרץ בריפוי גני. הניסויים התקדמו בתאי האפיתל של מערכת הנשימה כתאי המטרה להחדרת הגן התקין.

בניסויים הראשונים נלקחו תאי אפיתל מקנה הנשימה של חולים. התאים גודלו בתרבית והחדירו לתוכם אדנו-וירוס הנושא את הגן התקין. הטיפול בתאים גרם לתיקון משמעותי במעבר יוני כלור דרך הקרומיות. במחקרים מאוחרים יותר השתמשו בזן של עכברים חולים בסיסטיק פיברוזיס. הגן הוחדר למערכת הנשימה של העכברים באמצעות ליפוזומים. התוצאות היו מעודדות: בעכברים שאליהם הוחדר הגן התקין השתפר מעבר יוני הכלור בתאי האפיתל. הצלחת הניסויים בבעלי חיים  הביאה לבדיקת השיטה בבני אדם. במחקרים ראשוניים בחולים הוחדר הגן לתאי האפיתל של האף, כמודל לאיבר המטרה - הריאות. אצל כשליש מהחולים שטופלו היה שיפור מסויים במעבר יוני כלוריד באפיתל באף.

לאחרונה פורסם דיווח אודות החדרת הגן לריאות באמצעות ליפוזומים. במסגרת המחקר הוחדר הגן התקין לריאותיהם של 16 חולים. במדידות שלהפרשות כלוריד מתאי האפיתל של דרכי הנשימה התחתונות התגלה שיפור של 25% ביחס לקבוצת ביקורת. אך גם ניסויים אלה לא זכו להצלחה בטווח הארוך. רקמת האפיתל של דרכי הנשימה מקשה על החדרת הנשאים. בנוסף, נשאי האדנו-וירוסים והליפוזומים אינם מחדירים את גן המתקן לתוך הגנום של תאי האפיתל. הואיל ושכבת תאי האפיתל מתחדשת ומתחלפת, ביטוי הגן בתאים חולף, ודרושים טיפולים חוזרים ונשנים בכדי להשיג ריפוי יעיל. אבל, גם אלה לא יהיו יעילים לאורך זמן, כי מערכת החיסון של החולים מסלקת מהגוף את הנגיפים נשאי הגנים.

חדירה למתחם האויב

בהשוואה למחלות התורשתיות, שמטבע בריאתן מועמדות לריפוי גני, מחלת הסרטן מהווה סיפור מסובך הרבה יותר. במחלות התורשתיות הפגם הגנטי מצוי לרוב בגן יחיד שתפקודו ידוע, וגם התאים שבהם מתבטאת המחלה לרוב נגישים להחדרת הנשא עם הגן התקין, ובדרך-כלל מספיק לרפא חלק מן התאים כדי להביא שיפור ניכר במצבו של החולה. לעומת זאת, כדי לחסל גידול סרטני, נדרשת החדרת גן המתקן או המחסל לכל תאי הגידול.

סוגי סרטן רבים אינם מתפתחים כתוצאה מהורשת גנים לקויים, אלא כתוצאה ממוטציות המתרחשות בתאי גוף במהלך החיים של הפרט (מוטציות סומטיות). מוטציות מסויימות משבשות את מנגנון הבקרה על חלוקת התא והוא הופך לתא סרטני. לפיכך, יישום הריפוי הגני לרוב מחלות הסרטן אינו יכול להצטמצם להחדרת גן תקין לתאי הסרטן. ההתמקדות היא בהחדרת גנים שיהפכו את התאים הסרטניים לפגיעים לטיפולים כימותרפיים, גנים המקודדים ייצור של רעלנים שיתבטאו ויופעלו באופן ייחודי בתאי הסרטן וגנים שיפעילו את מערכת החיסון של הגוף כך שתפעל באופן בררני כנגד תאי הגידול הסרטני.

 עזר לחיסון

על פי החשיבה המקובלת כיום, במהלך החיים מופיעים בגוף מוקדים סרטניים ראשוניים. תאים סרטניים ראשוניים מציגים על פני הקרומיות שלהם מולקולות שאינן מוצגות על ידי תאים בריאים, וכתוצאה מכך הם מזוהים על ידי מערכת החיסון כ"זרים" ומחוסלים על ידה. אך לעתים, מסיבות שונות, המוקדים הראשוניים אינם מחוסלים על ידי מערכת החיסון והופכים לגידולים ממאירים (ראו: "הבסיס הגנטי למחלת הסרטן", גליליאו 16, עמ' 14). מסתבר כי גידולים סרטניים רבים "מסווים" את עצמם מפני מערכת החיסון. כיצד הם עושים זאת?

כדי שמערכת החיסון תוכל לזהות את המולקולות החריגות על פני תאים פגומים בכלל (למשל כאלה שהודבקו על ידי נגיף) ותאים סרטניים בפרט, על תאים אלה להציג על-פני השטח שלהם מולקולות חלבון המכונות HLA, המבצבצות כרגיל מקרומיות תאי הגוף. מסתבר שלפחות בחלק מהמקרים התאים הסרטניים אינם מציגים חלבוני HLA על פני קרומית התא, ולפיכך נמנע זיהויים על ידי מערכת החיסון. החדרת גן המקודד ייצור של חלבון מקבוצת HLA עשויה לסייע בחיסול הגידול.

בניסויים קליניים בחולים בסרטן מסוג מלנומה (סרטן של תאי הפיגמנט) שלא הגיבו לטיפול שמרני, השתמשו בליפוזומים כנשאים של הגן המקודד את ייצור חלבון מקבוצת HLA. בעקבות הטיפול התכווץ הגידול בכשליש מהחולים, ככל הנראה כתוצאה מהפעלת מערכת החיסון. החדרת הגן בדרך זו אינה יעילה ברוב מקרי הסרטן, שהרי גם כאשר הגידול הראשוני נגיש, תמיד יישארו תאים שאליהם לא יחדור הגן ותאים אלה יכולים לייצר גידולים משניים. אולם ניסויים ראשוניים אלה מצביעים על כך כי גישה זו יכולה להביא תועלת.

גישה אחרת מנסה לעורר את מערכת החיסון - באמצעות מולקולות מיוחדות המשתתפות בתגובה החיסונית - לפעול כנגד התאים הסרטניים. בניסויים ראשוניים שנעשו בשיטה זו נלקחו תאים סרטניים מגופם של חולים והודבקו ברטרו-וירוס הנושא גן המקודד ייצור של אינטרלוקין-2, חלבון המופרש על ידי לימפוציטים ומשרה חלוקות של תאי מערכת החיסון שמסוגלים לתקוף את הגידול הסרטני. ואכן, בחלק מהניסויים הקליניים היה שיפור מסוים בעקבות הטיפול. בשלב זה מדובר בניסויים ראשוניים, והתוצאות אינן עקביות. החולים שלגביהם אושר הטיפול הניסויי היו חולים בשלב מתקדם של המחלה, שעברו טיפולים כימותרפיים רבים, אשר גרמו להחלשת מערכת החיסון שלהם. יתכן שחולים שאצלם הגידול מצוי בשלבים מוקדמים יותר יגיבו טוב יותר לטיפולים הגניים.

 גן מחסל סרטן

אפשר עקרונית להחדיר לתאים סרטניים גן, שהתבטאותו תגרום נזק רב לתאים הסרטניים. במרכז הרפואי שיבא מתנהל בימים אלה ניסוי קליני שבודק את השפעתו של ריפוי גנטי במיגור גידולי ראש ממאירים. גידולים סרטנים בראש מאופיינים בגבולות לא מוגדרים, לכן גם לאחר הוצאת הגוש העיקרי עדיין נותרים בשוליים תאים סרטניים. בניסוי רב היקף שנערך בארבעים מרכזים רפואיים בעולם מזריקים לחולים, שבועיים לאחר הניתוח, רטרו-וירוסים הנושאים גן שנלקח מנגיף ההרפס. גן זה אחראי לייצור של אנזים המקנה רגישות לתרופות מסויימות. הרטרו-ווירוסים מעבירים את הגן ישירות ל-DNA של תאי הגידול, וכן נעשים התאים רגישים לתרופה. הסלקטיביות של הטיפול נובעת מהעובדה שהתאים הסרטניים מתחלקים ומתרבים ולפיכך נדבקים ע"י הרטווירוסים, בעוד שבתאי המוח התקינים, שאינם מתחלקים, לא מופעל הגן.

לדברי צבי רם, מנתח המוח שמנהל את המחקר, בניסויים ראשוניים העיקרון הוכיח את עצמו: תאי הגידול קלטו את הגנים ונראה שיפור בחלק מהחולים, אך אחוז ההעברה של הגן היה נמוך.

התערבות "בעד" ו"נגד"

ישנם גנים המעורבים בבקרת חלוקת התא ומתפקדים במניעת טעויות העלולות להתרחש בשלב שכפול ה-DNA. מתוך אלו זוהו גנים שפגם בהם גורם במקרים רבים להופעת גידולים סרטניים. גנים אלה מכונים "גנים מדכאי סרטן". חלק קטן ממחלות הסרטן הן בעלות אופי של מחלה תורשתית ונגרמות כתוצאה מהורשת גן פגום השייך לקבוצה זו של גנים. במקרים רבים הגן הפגום מקודד ייצור של חלבון המכונה p53, שאחד מתפקידיו הוא איתור טעויות ברצפי ה-DNA והפעלת מנגנוני תיקון. הימצאות גן פגום זה גורמת להצטברות של מוטציות שעלולות לפגום ביכולתו של התא לבקר את מנגנון החלוקה, ועקב כך להפוך לתא ממאיר. מניסויים שנערכו בעכברים נושאי גן p53 פגום התברר כי החדרת הגן התקין באמצעות אדנו-וירוס יכולה לעכב גידולים סרטניים מסוגים שונים. התוצאות של ניסויים קליניים ראשוניים בהחדרת הגן p53 אינן חד-משמעיות. עם זאת, גישה זו טומנת בחובה הבטחה לעתיד.

בשונה מהגנים מדכאי סרטן, ישנם בגוף גם גנים מעוררי סרטן, המכונים אונקוגנים. אלה הם גנים המעורבים בבקרת חלוקת התא. כאשר חלה בהם מוטציה, נפגעת הבקרה על חלוקת התא ונוצר גידול סרטני. כשאונקוגן נכנס לפעולה, החדרת גן תקין אינה מספקת לתיקון הנזק. במקרה זה יש צורך למנוע את התבטאותו של הגן הפגום. כיצד אפשר לעשות זאת?

כזכור, בתהליך השיעתוק נוצרת מולקולת RNA על תבנית ה-DNA של הגן. מולקולת RNA זו משמשת תבנית לתרגום הגן לחלבון. מולקולת ה-RNA, בשונה מה-DNA, היא חד-גדילית. מסתבר שמולקולות RNA, אשר מתחברות לגדיל משלים של DNA, וכך הופכות למולקולות דו-גדיליות, נהרסות בתא. לפיכך אם רוצים לחסום את התבטאותו של גן מסוים, ניתן, עקרונית, להחדיר רצף DNA תואם לזה של הגן, שיתחבר למקטע ה-RNA שנוצר על-גבי הגן ויביא להריסתו עוד לפני שיתורגם לחלבון. תוך שימשו בשיטה זו ניתן לחסום את התבטאותם של אונקוגנים בתא. אחד האונקוגנים הנפוצים הגורמים להתמרה סרטנית מכונה ras. ואכן, החדרת רצף מתאים לגן ras גרמה לחסימת התבטאותו של האונקוגן וצמצמה את קצב שגשוגו של סרטן הריאה בעכברים. נראה שבעתיד עשויה טכנולוגיה זו לסייע למלחמה במחלות סרטן הנגרמות על ידי אונקוגנים.

איידס - אור בקצה המנהרה

שיטות של ריפוי גני עשויות לפרוץ דרך חדשה של התמודדות בנגיף HIV, הגורם לאיידס. המחקרים הקליניים בתחום זה ראשוניים ביותר ועדיין אין תוצאות של ממש. הנגיף תוקף את תאי T של מערכת החיסון, וגורם לכשל חיסוני. הנגיף החודר לתאים נושא גנים שביטויים דרוש למנגנון ההתרבות שלו. אם ניתן יהיה להפריע לתפקודם של גנים נגיפיים אלה, יהיה אפשר למנוע או להגביל את התרבותו של הנגיף בתא. אחת הגישות עוסקת בהחדרת "גנים מתקנים" המקודדים לחלבונים שנקשרים לחלבוני הנגיף ומונעים את פעולתם. יש גם אפשרות עקרונית לבטל התבטאות של גנים חיוניים בנגיף על-ידי החדרת קטעי DNA מתאימים הנקשרים ל-RNA תוך יצירת מולקולות דו-גדיליות ובעקבות זאת לפירוק ה-RNA הנגיפי.

גישה אחרת מכוונת לייצור חלבונים נגיפיים פגומים, מעין "כדורי סרק" שיוכלו להתחרות עם החלבונים הנגיפיים על אתרי הקשירה וכך להפריע לפעולתם. אפשרות נוספת היא "חיסון גוף" כנגד נגיף האיידס; הכוונה היא להחדיר לתאי הדם הלבנים גן המונע התרבות של הנגיף בתוכם. הבעיה היא שיש צורך להחדיר את הגן לכל תא, דרישה שאינה אפשרית באמצעים העומדים לרשותנו כיום. לפיכך, נחקרת האפשרות להחדיר גנים "מחסנים" בפני איידס לתרבית של תאי מח עצם. לאחר החדרת הגנים משמידים את כל הלימפוציטים של החולה - בעזרת קרינה למשל - ומזריקים לחולה תאי מח עצם "מחוסנים", תאים שמהם עתידים להתפתח תאי דם חדשים העמידים בפני נגיף האיידס.

ריפוי גני במערכת העצבים

מערכת העצבים המרכזית היא מערכת רגישה ביותר, מאחר שתאי עצב בוגרים אינם יכולים להתחלק ולהתחדש וכך לפצות על תאים שמתו. מחלות ניווניות של מערכת העצבים ניתנות, עקרונית, לריפוי גני; ואולם, למרות מחקרים נמרצים לא הגיעו עדיין לשלב של ניסויים קליניים בבני אדם.

האנטומיה של מערכת העצבים, והמוח בפרט, מקשה על החדרת גנים. עם זאת, תוצאות של מחקרי מעבדה מעלות תקווה ליישום עתידי של ריפוי גני למחלות עצביות באדם. המחלה העצבית הנחקרת ביותר בהקשר לריפוי גני היא מחלת פרקינסון. המחלה נגרמת בעקבות מוות של תאי עצב באזור מוגדר במוח, אזור המשתתף בבקרת התנועה. באזור זה מפרישים תאי העצב את המתווך העצבי (נוירוטרנסמיטר) דופמין. המחלה נובעת ממותם של תאי עצב מפרישי דופמין, וסימן היכר בולט שלה - רעידות בלתי רצוניות.

שתי גישות עיקריות נידונות בטיפול גני למחלת פרקינסון: הראשונה מתמקדת בירידה ברמת הדופמין והשנייה - במותם של תאי העצב. על-פי הגישה הראשונה גן המטרה הוא הגן המקודד את האנזים טירוזין הידרוקסילז, שמשתתף בייצור הדופמין. ההנחה היא כי החדרת הגן לאזור המתאים במוח תביא לייצור דופמין ולשחרורו בסמוך לתאים שזקוקים לו. אחד היתרונות של שימוש בגן זה הוא שיפור מהיר ביכולת התנועה של החולים.

הגישה השנייה מבקשת לפתור בעיה הקשורה בהשתלת תאי עצב בריאים במוחם של החולים. ניסיונות שנעשו בעכברים הראו כי השתלת תאי עצב עובריים, שהוצאו ממוחו של עובר עכבר והושתלו במוחו של עכבר בוגר חולה פרקינסון, הביאו להקלה בתסמיני המחלה. תאי העצב הצעירים גדלו במוח העכבר וייצרו דופמין שהגיע לתאי עצב אחרים. ואולם מסיבות לא ידועות נוטים תאי העצב המושתלים להפעיל מעין מנגנון השמדה עצמית ומתים בתוך תקופה קצרה. תכנית התאבדות (אפופטוזיס) כזו מצויה בכל תא (ראו "כרוניקה של מוות ידוע מראש", גליליאו 28), והסיבה להפעלת המנגנון בתאי העצב המושתלים טרם נתבררה. כאן מתבקש סיוע בצורת ריפוי גני: לפני השתלתם, מחדירים לתאי העצב העובריים גן שמדכא את תהליך ההתאבדות (הגן מכונה bcl-2). ואמנם, לאחר ההחדרה חל שיפור משמעותי בתפקודם של העכברים המטופלים, בהשוואה לעכברים שקיבלו תאי עצב לא מהונדסים. יתר-על-כן, עדויות מעלות אפשרות לפיה מותם של תאי העצב מפרישי הדופמין במוח של חולי פרקינסון נובע מאפופטוזיס, כך שייתכן כי החדרת גן שמדכא התאבדות תאים תמנע מלכתחילה את הופעת המחלה.

נשאי גנים עיקריים - יתרונות וחסרונות

נגיפי רטרו - הגנים שהם מעבירים מתחברים ישירות לכרומוזומים התאיים, דבר המאפשר יציבות בביטוי הגן המרפא אולם עשוי להוות סיכון בכך שיפריעו לתפקודם של גנים תאיים. נגיפי רטרו מתקיפים רק תאים מתחלקים.

נגיפי אדנו - הגנים המועברים באמצעות נגיפי אדנו אינם מתחברים לכרומוזומים התאיים, ובכך נמנעת הפרעה לתפקוד הגנים התאיים. מצד שני, בשל סיבה זו ביטוים של הגנים המרפאים הוא זמני משום שהם מותקפים על ידי מערכת החיסון לאחר החדרתם לגוף.

ליפוזומים - החדרת הגנים לתאים באמצעות ליפוזומים נעשית ביעילות פחותה מזו של הנגיפים, אך מצד שני, העדרם של הגנים הנגיפיים הופך נשאים אלה לבטוחים יותר.

היפוקרטס ופנדורה

כאמור, ריפוי גני מוגבל כיום לטיפול בתאי גוף שאינם תאי מין. משמע, כל שינוי גני מוגבל לפרט שעובר את הטיפול, ואינו עובר בתורשה לצאצאיו. הגן הפגום יוסיף לעבור מדור לדור. לעומת זאת, שינוי גני הנעשה בתאי מין או בשלבים הראשונים של ההתפתחות העוברית מתבטא בכל תאי הצאצא, ותאי המין בכלל, וכך משפיע על התכונות לאורך הדורות. האין זו הדרך האידיאלית לסילוק מחלות תורשתיות מאוכלוסיית המין האנושי? ניתן להניח כי אדם החולה במחלה תורשתית ישמח לחסוך את הסבל מצאצאיו, ואולם מתנגדי השימוש בריפוי גני ברמת תאי הנבט טוענים כי הגישה מסוכנת ועשויות להיות לה השלכות שלא ניתן לצפותן. יש, לפחות לכאורה, סכנה של שימוש לא אתי בטכנולוגיות של ריפוי גני ברמת תאי הנבט, למשל - ניצולן לא לשם תיקון גנים פגומים אלא לשם ביטוי יתר של גנים האחראים על תכונות הרצויות למישהו (שליט מופרע?).

לעומת המתנגדים טוענים המצדדים כי הרפואה מחוייבת מוסרית לעשות כל שביכולתה כדי להילחם במחלות תורשתיות. כמו כן נשמעת הטענה כי כשם שניתנת הזכות להחליט על הפריה מלאכותית, אוטונומיה כזו ראוי שתתרחב ותכלול גם התערבות גנטית שנועדה להבטיח את בריאות הצאצאים. מכל מקום, בשלב זה ריפוי גני ברמת תאי הנבט הוא נושא תיאורטי.

חבלי ריפוי

הריפוי הגני נמצא עדיין בחיתוליו. עצם הרעיון התקבל בברכה על ידי רוב הקהילה המדעית-רפואית. ואולם מתברר כי התקוות למימוש נרחב ומיידי היו לא ריאליות. חוקרים, רופאים ואנשי התעשייה הביוטכנולוגית קיוו, כי ריפוי גני ינחל הצלחה מיד עם ביצוע הניסויים הקליניים הראשונים. המציאות טפחה על פניהם של רבים וגרמה אכזבה. ראוותנותם של מאמרים מסויימים שדיווחו כביכול על "ריפוי" ולהיטות הפרסום של עורכי כתבי עת החמירה את המצב.

מספר רב של חוקרים ברחבי העולם מקדישים היום את זמנם לחקר הריפוי הגני, וקיימים כתבי עת מקצועיים המוקדשים לנושא. אולם, למרות ההתקדמות, ריפוי גני עדיין לא הביא מזור ממשי בר-קיימא לחולים. עם זאת, גם החוקרים הספקניים ביותר אינם מכחישים כי התחום צעד כמה צעדים משמעותיים ראשוניים, ולפחות בחלק מהמקרים, הגנים המוחדרים לרקמות המתאימות, ומביאים הקלה ולו זמנית בתסמיני המחלה, גם אם הקלה זו אינה מהווה עדיין ריפוי ממשי.

לקריאה נוספת

Friedmann Theodore, Overcoming the Obstacles to Gene Therapy - Scientific american, June 1 1997

אילן עמית, בעל תואר שני במדעי החיים, עוסק בכתיבה מדעית וספרותית.

פורסם ב"גליליאו" 33, מרץ-אפריל 1999

בשורות עם שיניים - צבי עצמון

"חור בשן שווה חור בכיס" - המשוואה אינה מסתכמת רק בהוצאה כספית, אלה גם בסבל. העששת, מחלת הרס השן, נגרמת בעיקרה עקב המסת המרכיב הסידני שבאמייל השן, וכן במלט השן (צמנט) ובדנטין, וזאת מפעולתן של חומצות. החומצות נוצרות על-ידי חיידקים, ובעיקר חיידקים בני המין-הביולוגי Streptococcus mutans.

חיידקי Streptococcus mutans
המקור: Microbe Wiki

חיידקים אלה נצמדים אל השן, ומהווים מרכיב של "הרובד", רובד החיידקים, שרופאי השיניים כה מזהירים מפניו. חיידקי ה-S. mutans מייצרים סביבם רב-סוכרים, וכתוצר לוואי מופיעה חומצת חלב היא הממיסה את המרכיב הסידני שבשן. כחומר גלם משמשים סוכרים מסיסים - יותר מן הכמות המוחלטת של הסוכרים יש חשיבות למשך שהייתם בפה ("לא למצוץ סוכריות") ולסוגיהם. הטבע צייד אותנו ברוק - הרוק סותר חומציות, מספק סידן לשן ומכיל חלבונים שאמורים לצמצם את אוכלוסיית החיידקים; ואמנם לכמות הרוק המופרש ולהרכבו השפעה רבה על בריאות השיניים. רוק - החיידקים "יורקים עלינו" בכל-זאת וגורמים עששת - זוהי הבעיה הרפואית הנפוצה ביותר בקרב האוכלוסיה למעט הצטננויות. שורה ארוכה של אמצעי מניעה וריפוי עומדים לרשות המלחמה בעששת - הוספת פלואוריד למי-שתיה, מברשות שיניים להסרת רובד החיידקים ולעיסוי החניכיים, משחות שיניים וג'לים מכילי פלואוריד, חוט דנטלי וקיסמים לסילוק שאריות מזון מבין השיניים ולעיסוי החניכיים, נוזלי שטיפה לסילוק חיידקים, שרפים לסתימת חריצים זעירים באמייל בהם יכולים להשתכן החיידקים, וסתימות לחורים שכבר הופיעו בשן, בטרם יפלשו החיידקים פנימה למוך השן וייגרמו זיהום קשה. ועדיין חדרי ההמתנה לרופאי השיניים עמוסים.

והנה, חוקרים לונדוניים בראשותו של צ'רלס קלי (Kelly), מצביעים על תקווה חדשה - פפטיד. מתברר כי חיידקי S. mutans מצויידים בחלבון מיוחד שנצמד לכעין קולטנים מיוחדים שעל פני השן, כך שהמזון העובר בפה והרוק השוטף אותו אינם מנתקים אותם מעגינתם על פני השן, ואף מברשת השיניים מתקשה בכך, במיוחד כשאין מקפידים בצחצוח. מדובר בחלבון גדול שכינויו אדהזין, לאמור מצמיד, שכשמו כן הוא. חלבון בנוי, כידוע, כשרשרת ארוכה של חומצות אמינו הקשורות זו לזו (פוליפפטיד); קלי ועמיתיו זיהו קטע קצר יחסית, בן 20 חומצות אמינו, שהוא הקטע הקריטי להיצמדות. הם סינתזו אותו במעבדה והוכיחו כי אכן פפטיד זה נצמד לקולטנים שעל פני השן. בשלב זה עברו לניסויים בקבוצות קטנות (קטנות מאד) של מתנדבים. המתנדבים כולם עברו שטיפות פה מחטאות ואז חולקו לשלוש קבוצות: קבוצה אחת זכתה פעמיים בשבוע, במשך 3 שבועות, לטפטוף של תמיסת הפפטיד המיוחד; קבוצה שניה עברה טיפול דומה אלא שהתמיסה הכילה פפטיד אחר, שאין לו קטע משותף לחלבון אדהזין; לחברי הקבוצה השלישית טפטפו תמיסה שכלל לא הכילה פפטיד. החוקרים עקבו אחר אוכלוסיות החיידקים על שיני המתנדבים. התברר כי השיניים שטופלו בתמיסת הפפטיד המיוחד נותרו נקיות מחיידקי S. mutans לפחות במשך שלושה חודשים, בעוד שבשתי הקבוצות האחרות התיישבו החיידקים יוצרי החומצה בתוך שלושה שבועות (Nature biotechnology, ינואר 1999).

לאחר הטפטוף נותר הפפטיד בפה 6 שעות בלבד. כיצד אם כן הוא מקנה הגנה כה יעילה וכה ממושכת מפני חיידקי S. mutans? כפי הנראה סילוק החיידקים המזיקים מאפשר לחיידקים אחרים להתיישב על פני השן, חיידקים שאינם מייצרים חומצות ואינם פוגעים בשן, אך שמעכבים התנחלות של החיידקים המזיקים, יוצרי החומצה. אם אכן ניתן יהיה לחזור על תוצאות אלו בקבוצות נבדקים גדולות, אולי יבוא יום שנשמע סיסמת פרסומת בנוסח "פ-פטיד בכל פה".

פורסם ב"גליליאו" גיליון 33, מרץ-אפריל 1999

60 אלף ישראלים נושאים בגופם את נגיף דלקת הכבד מסוג C - איתן ישראלי

 

מחקר חדש של ד״ר אבידן נוימן מאוניברסיטת בר־אילן קובע:

כ־60 אלף ישראלים, 1 אחוז מהאוכלוסייה כיום, נושאים כבר בגופם את הנגיף שמחולל את המחלה ״הפטיטיס מסוג C״ (דלקת כבד נגיפית). ״על־פי הערכה, כרבע מהם יזדקקו בתוך 20 השנים הקרובות להשתלת כבד״, כך אומר ד״ר אבידן נוימן, מומחה לביו-מתימטיקה מאוניברסיטת בר-אילן. ד״ר נוימן דיווח לאחרונה לכתב העת המדעי הבינלאומי ”SCIENCE״, על מחקרו העוסק בדרכי טיפול חדשות במחלת הכבד הקשה. הנגיף שמחולל אותה נתגלה רק לפני כ־9 שנים. ד׳׳ר נוימן מסר כי המחלה פורצת בגוף האדם שנושא את הנגיף 10 עד 30 שנה לאחר ההדבקה. בני אדם נדבקים בנגיף רק במגע דם או עקב זיהום ממזרקים (ולא כמו בדלקת מסוג B שבה ההדבקה גם במגע מיני).

נגיף דלקת  כבד נגיפית C  במיקרוסקופ אלקטרונים
Maria Teresa Catanese, Martina Kopp, Kunihiro Uryu , and Charles Rice
אוניברסיטת רוקפלר. 

בכל מנות הדם שאנשים קיבלו בכל העולם, עד תחילת שנות ה־90, לא נבדק האם הן נושאות את הנגיף. בחלק גדול מן המקרים השתלת כבד אינה עוזרת משום שהכבד החדש עלול גם הוא להידבק בנגיף.

עוד טוען ד״ר נוימן כי בדיקות הדם השיגרתיות המתבצעות כיום בחולים בארץ, דרך קופות החולים, אינן בודקות את הימצאות הנגיף. לעומת זאת, במגן דוד אדום מתבצעת בדיקה להימצאות הנגיף באופן קבוע (בעת התרמת מנות דם).

התרופה אינטרפרון אלפא, פועלת אמנם נגד הנגיף, אלא ששיעור ההצלחה שלה בטיפול השיגרתי היה עד כה לכל היותר 25 אחוז.

במחקר החדש שביצע ד״ר נוימן, יחד עם ד״ר ננסי לאם מאוניברסיטת אילינוי בשיקאגו וצוות עוזרים, נתגלה כי קצב ההתרבות והגידול של הנגיף בגוף הנשאים, מיד לאחר ההדבקה, הוא מיליון־מיליון פעמים -  כלומר: קצב גידול נמרץ אף מזה של נגיף האיידס. המחקר בדק שינוי במינון התרופה ובלוח הזמנים של הענקתה לחולים, והציג באמצעות מודל מתימטי כי טיפול זה ממוקד כלפי הנגיף שבגוף הנשאים והוא משיג תוצאות טובות מאוד, עוד לפני שהמחלה פרצה עד כדי 96 אחוז של הצלחה בריפוי.

״הצלחת הטיפול בדרך החדשה מוכחת״, אומר ד״ר נוימן, ״כבר בשבוע הראשון שלו״. 

פורסם ב"תצפית" 5 אפריל 1999