סיפור הפניצילין במהדורה שנייה - מרית סלוין

בחודש מארס האחרון קיבל פרופ׳ יהודה פולקמן פרס על הישגיו בתחום האימונולוגיה וחקר הסרטן, לזכרו של הרב שי שכנאי, בטקס שנערך בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה. נפגשתי עמו ושוחחנו על עבודתו.

״באמצע שנות השמונים עבד במעבדתי דונלד אינגבר - חוקר צעיר שאך זה סיים את עבודת הדוקטורט שלו. במסגרת עבודתו גידל תאי אנדוטל (תאים שמרפדים את דופן כלי הדם) בתרביות. יום אחד ביקש ממני להציץ על אחת התרביות שהייתה מזוהמת בפטרייה נדירה. הזיהום היה ברור, וכל אחד היה זורק את צלחת התרבית - זהו אחד מחוקי היסוד של העבודה בתרביות רקמה. אך אינגבר ראה פרט קטן שהביא לתגלית גדולה״, מספר פרופ׳ פולקמן. אינגבר שם לב לכך שהפטריה המזהמת ותאי האנדוטל מצויים באותו מוקד ראייה של המיקרוסקופ. כדי להבין את משמעות הדבר יש לדעת כי תאים חיים שגדלים בתרבית נדבקים לדופן של צלחת הגידול, וכשהם מתים הם צפים בנוזל העליון, ואז הם נראים במוקד ראייה שונה מבעד למיקרוסקופ. אינגבר ראה כי תאי האנדוטל וגם הפטרייה היו דבוקים לדופן הצלחת, ומשמעו של דבר הוא שהפטרייה לא גרמה למות התאים, אלא רק עיכבה את התפתחותם. ״מהפטרייה בודדנו מולקולה שהתבררה כאחד המעכבים החזקים של גידול כלי־דם״, ממשיך פולקמן.

הפטריה Aspergillus fumigatus, המייצרת  את התרופה המעכבת  גידול כליח דם חדשים - FumagilinUS Department of Health and Human Services, Center for disease control 

כבר בתחילת שנות ה־70׳ העלה פולקמן את ההשערה כי גידולים סרטניים מוצקים תלויים בהתפתחותם בכלי הדם שעוטפים אותם, דרכם הם מקבלים אספקה של חמצן וחומרי מזון. ״באופן נורמלי אין יצירה של כלי דם חדשים בגוף, להוציא את מערכת הרבייה של האישה, שם מדי חודש נוצרים כלי דם חדשים ברחם. אולם במצבים פתולוגיים, כמו, למשל, בהתקף לב, בריפוי פצעים או בגידולים ממאירים, נוצר גירוי ליצירתם של כלי דם חדשים. בשני המקרים הראשונים עם השיקום נפסקת יצירת כלי הדם, אך בגידולים סרטניים נוצרים כלי דם חדשים ללא הרף״, אומר פולקמן. כשנוצר גידול סרטני הוא יכול להיות במקום אחד, בלי לגדול במשך 4־5 שנים. בשלב מסוים נוצרת תפנית דרמטית שמתבטאת ביצירת מולקולות מיוחדות על ידי הגידול, שמגרות יצירת כלי דם מסביבו. יחסי הגומלין בין הגידול לכלי הדם מאפשרים את גדילתו והתפתחותו.

את יחסי הגומלין האלה החליט פולקמן לחקור, ולשם כך החל לפתח במעבדתו שיטות לגידול תאי האנדוטל של צינוריות הדם. "לפני 72׳ אף אחד בעולם לא ידע איך לגדל תאים אלה בתרבית, וכולם אמרו שאני משוגע ומבזבז את זמני״, הוא אומר. שש שנים לקח לצוות לפתח שיטות עבודה, וב־78׳ גילו את המולקולה הראשונה המעודדת יצירתם של כלי דם. פולקמן וצוותו יצרו בכך תחום מחקר חדש ופיתחו כמעט את כל שיטות המחקר בו, והיום בודדו כבר שבעה גורמי גידול של כלי־דם במעבדות שונות בעולם. פולקמן ניבא גם את קיומם של גורמים טבעיים המעכבים יצירת כלי דם. "לגורמים מעכבי התפתחות כלי־דם יש פוטנציאל ריפוי עצום, החל בריפוי כתמי עור שנוצרים מריבוי כלי דם, או בטיפול בעיוורון שנגרם בגלל גודש כלי דם ברשתית במחלת הסוכרת, וכלה בדיכוי התפתחות גידולים סרטניים״, אומר פולקמן. ״חשיבותם של גורמי העיכוב הניעה אותי לחפש אחריהם במשנה מרץ, וגייסתי צוות גדול במעבדה לחיפוש מולקולות כאלה״, הוא מוסיף.

בימים אלה דיווח צוות המחקר על גילויין של שלוש מולקולות חדשות שמעכבות גידול כלי דם פתולוגיים. ״זהו צעד בפיתוח תרופות לא קונוונציונליות״, אומר פולקמן. ״בניסויים שערכנו בעכברים מצאנו כי אין הם מפתחים תנגודת לתרופות, לתרופות אין תופעות לוואי ואפשר להשתמש בהן זמן רב. שלוש המולקולות החדשות שמצאנו מכווצות את הגידול ומשאירות אותו בגודל מיקרוסקופי שאינו מזיק, מה שמכונה בשפת המדענים - גידול רדום. במצב כזה אפשר לחיות שנים רבות״. עם זאת פולקמן מדגיש, כי למרות ההצלחה הגדולה בניסויים יידרש עוד זמן כדי להוכיח אם התרופות מועילות גם לבני אדם.

בשל הפוטנציאל הרפואי והכלכלי הטמון בתחום זה, מרכזי מחקר וחברות רבות מחפשות חומרים מעכבי גידול כלי דם. 26 חברות בעולם מנסות היום תשעה גורמים מעכבי כלי דם שבודדו לאחרונה, ובעתיד יימצאו, קרוב לוודאי, רבים נוספים.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

התאבדות כפויה - מרית סלוין

מערכת החיסון אמורה להגן עלינו מפני כל גורם בלתי רצוי החודר לגוף. פעולת הגנה זו נעשית באמצעות כמה ״חוליות חיסול״, שאחת מהן הם תאי ההרג. תאים אלה, שהם סוגים שונים של תאי דם לבנים, בנויים להילחם בתאי גוף שפלשו אליהם נגיפים או חיידקים, בתאים סרטניים מסוימים ובתאים של איבר זר שהושתל בגוף.

כאשר מאתרים תאי ההרג תא גוף ש״נכבש״ בידי פולש זר, או תא סרטני, הם נצמדים אליו והורגים אותו. יכולתם של תאי ההרג לזהות את תאי המטרה, מבוססת על התאמה מבנית בין קולטנים מיוחדים המצויים על שטח הפנים שלהם, לבין מבנים מולקולריים ייחודיים - מעין שלטי זיהוי - שמציגים בפניהם תאי המטרה. כשמתגלה התאמה כזאת, תא ההרג מזהה את התא כאויב, ומשמיד אותו. 

כיצד בדיוק מתבצעת ההשמדה? חוקרים רבים בעולם מנסים לענות על שאלה זו במשך שנים רבות. לכולם ברור כי תהליך ההשמדה מתחיל בהיצמדות תא ההרג אל תא המטרה. אך מה קורה לאחר מכן? מהם התהליכים המביאים בסופו של דבר לחיסולו של הפולש? היום ידוע כי תאי ההרג מפעילים בתאי המטרה מעין ״תוכנת התאבדות״ ייחודית, הגורמת לתאי המטרה לאבד את עצמם לדעת. זוהי תוכנה גנטית פנימית הטמונה בכל אחד מתאי הגוף (לרבות תאי ההרג עצמם), המורה להם לאבד את עצמם לדעת. תופעה זו של השמדה עצמית קרויה אפופטוזיס (ביוונית השלה או השרה - כינוי שנובע מהדמיון שבין התופעה לבין תהליך השלכת שבו מתים עלי העצים בסתיו, תהליך המתבצע אף הוא בדרך של התאבדות תאית), והיא אחד המנגנונים שבחר הטבע בכדי לשמור על אוכלוסייה קבועה של תאי הגוף. בדרך זו נוצר שיווי משקל בין התאים החדשים שמיתוספים לגוף ובין התאים הזקנים שהגיעה שעתם למות. 

בגוף מתרחשת כל הזמן תחלופה של תאי הגוף — תאים מתים ותאים חדשים ממלאים את מקומם. כל איבר בגוף גודלו מוגדר, ומה שקובע את הגודל הוא, בין השאר, קצב המוות של התאים שמרכיבים אותו. נשאלת השאלה מה גורם לתאים למות, שכן עצם הימצאותה של תוכנת ההתאבדות אינו מספיק, מישהו צריך להפעיל אותה. ״מערכת ההתאבדות התאית מצויה במצב של בררת מחדל - אם אינה מקבלת אותות חיצוניים, מופעלת התוכנה״. מסביר פרופ׳ דוד ולך מהמחלקה לחקר ממברנות וביופיסיקה, שחוקר יחד עם צוותו את תהליכי ההתאבדות העצמית המתרחשים בתא. ״את האיתות החיצוני מקבל התא באמצעות אותות בין תאיים, בהם ׳מולקולות מסר׳ מסוימות, המכונות גורמי גידול - כל אלה מהווים מעין מערכת בקרה ומידע על צורך השעה. יש אותות הנותנים סיגנל למוות ויש כאלה הנותנים סיגנל המונע מוות״. 

צוות החוקרים מצא כי תוכנת ההתאבדות מופעלת לא רק באופן ספונטני על ידי תאי הגוף שהגיעה שעתם לצאת מהמערכת, אלא גם באופן מושרה על ידי גורמים חיצוניים. פרופ׳ ולך סבור כי מות תאים כתוצאה מהתקפה בנגיף אלים, למשל, יכול להיגרם במקרים מסוימים בגלל הפעלת מנגנון ההתאבדות התאי על־ידי הנגיף, ולא על ידי חומרי רעל שהוא מפריש. גם תאי ההרג מפעילים את מנגנון ההתאבדות התאי באמצעות ״מולקולות המסר״, שנצמדות לקולטנים שעל קרום תא המטרה, לאחר זיהויו על ידי תא ההרג. חלקו החיצוני של הקולטן קושר את ״מולקולת המסר״, ובעקבות זאת מתחיל חלקו הפנימי של הקולטן (המצוי בתוך התא) להפעיל שרשרת תהליכים ביוכימיים, שמסתיימת במות התא. 

בעבר סברו כי שרשרת זו ארוכה ומורכבת, בדומה למירוץ שליחים ארוך ומפותל, שבמהלכו מופעלים חלבונים רבים המעבירים את המסר מחלבון אחד למשנהו. לאחרונה גילה פרופ׳ ולך כי שרשרת המוות היא קצרה ופשוטה יחסית. במאמר שפורסם בימים אלה בכתב העת היוקרתי Cell מתאר ולך את רצף ההתרחשויות. ״החלק הפנימי של הקולטן מעביר את המסר לחלבון מתווך, שקיבל את השם ׳מוות 1׳ (1-M0RT) שאותו גילינו ושיבטנו בעבר. החלבון מתווך בין הקולטן לבין אנזים, שקראנו לו ׳מאך׳ (MACH) - זהו ׳כלי הנשק׳ שבאמצעותו התא משמיד את עצמו׳׳. אנזים זה מבקע חלבונים מסוימים חיוניים לתא, ובכך גורם למותו. 

בשלב זה הצליח צוות החוקרים לשתק במעבדה את שרשרת המוות הביוכימית שמובילה להתאבדות התא. פרופ׳ ולך סבור כי המרחק לפיתוח תרופה שתדכא את פעילותו של האנזים, קצר יחסית. האנזים הוא בעל מבנה ייחודי, ולכן ניתן לצפות כי בעתיד אפשר יהיה ל״תפור״ תרופה שתשפיע עליו בלבד. תרופות כאלה יוכלו לשמש במלחמה כנגד מחלות אוטואימוניות, שם מתקיפה מערכת החיסון רקמות גוף ומביאה לחיסולן באמצעות הפעלת ״תוכנת ההתאבדות" של תאי הרקמה.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

פרות הים בסכנה - יהודית הרלבן

פרות הים בסכנת הכחדה

מגפה מסתורית אחראית למותן של למעלה ממאה פרות ים (manatee) לאורך חופי פלורידה בחודש האחרון. מספר זה, בנוסף למוות כתוצאה מהתנגשות עם סירות מנוע ומסיבות אחרות, מביא את מספר פרות הים שמתו עד כה השנה לכ־200, יותר מבכל השנה החולפת. כל מקרי המוות שנמצאו עד כה הם של זכרים שמשקלם טוב, מצבם הגופני נראה תקין ובקיבתם מזון. מבדיקות שלאחר המוות נמצא שכולם מתו מדלקת ריאות, ללא כל סיבה מתקבלת על הדעת.

 אפשרות אחת, לדעת המדענים החוקרים את המקרה, היא נגיף לא מוכר, והשנייה - תופעת ״הגאות האדומה״. הגאות האדומה הוא כינוי הניתן לפריחה פתאומית וזמנית של אצות, מקצתן רעילות, הגורמות לתמותה בקרב בעלי החיים והדגים בים. בחודשים אלה נראית לאורך חופי פלורידה ה״גאות אדומה״, שגרמה כבר למותם של דגים, קורמורנים וצבים. אם אכן מדובר בהרעלה בגלל פריחת האצות, אפשר היה לצפות למצוא פרות ים (זכרים ונקבות) גם במצב חולי ולא רק במצב של תמותה, אך לא כך הוא. 

פרת הים ההודית נמצאת בסכנת הכחדה ובשנה שעברה נספרו מול חופי פלורידה מקום חיותם העיקרי רק כ־2,600 מהן, וכעת נעשה מאמץ גדול בכדי לפתור את התעלומה בתקווה שניתן יהיה עדיין ליישם את התוצאות ולמנוע הכחדתן של חיות אלה.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

סופר תירס - יהודית הרלבן

האיחוד האירופי חסם בפעם הראשונה את שעריו בפני מוצו־ שעבר תהליכי הנדסה גנטית.

מדובר באי מתן אישור לחברה הביוטכנולוגית השוויצרית סיבה־גייגי (Ciba-Geigy) לשווק זרעי תירס שעברי שינויים גנטיים.

האם יותר שיווקו התירס המהונדס?

האויב העיקרי של גידולי התירס באירופה הוא נברן התירס האירופי. באופן טבעי אפשר להרעילו  בחלבון המיוצר על ידי חיידק קרקע הנקרא Bacillus thuringiensis.  מדעני החברה השוויצרית בודדו את הגן המקודד לחלבון הרעיל והחדירו אותו לחומר הגנטי של התירס. יחד עם הגן החדירו לתירס גן נוסף המקנה לצמח עמידות בפני קוטל עשבים, המיוצר אף הוא בידי החברה. בדרך זו, שדות שנזרעו בגרעיני התירס המהונדס (סופר־תירס), יהיו נקיים מחרקים ומעשבים כאחד.

מדוע, אם כן, הוחלט לא לתת אישור לסופר־תירס? באופן עקרוני אישור שכזה מחייב חוות דעת של אחת המדינות, במקרה זה צרפת, והעברת המסקנות לשאר המדינות. כאשר נערכה הצבעה בדבר אישור או שלילת המוצר, צרפת נתנה אישור לשווק את המוצר אולם אנגליה, שוודיה, אוסטריה ודנמרק התנגדו. בראש המתנגדות עמדה אנגליה, שהתנגדה בעיקר בגלל גן נוסף שהוחדר לתירס, גן המקנה לצמח כושר עמידות בפני החומר האנטיביוטי אמפיצילין. הסיבה לנוכחותו של גן שלישי זה נעוצה בטכנולוגיה שבה מפרידים בין גרעיני תירס שרכשו את השינוי הגנטי לאלו שלא רכשו אותו. מדענים באנגליה טוענים שעמידות זו בפני אנטיביוטיקה עשויה לעבור לבעלי חיים האוכלים את גרעיני התירס ואולי אף לבני אדם, דבר שימנע שימוש באנטיביוטיקה זו בעתיד.

 ה־DNA המהונדס, כך טוענים המתנגדים, עובר פירוק חלקי במעיים, שם הוא ״נשבר״ לחלקים קטנים, שאחד מהם יכיל את הגן המקנה עמידות לאנטיבייטיקה. חלקיק זה של DNA עשוי להכנס אל חיידקי המעיים ומהם לביוב וכך להגיע לאוכלוסייה גדולה. אותה אוכלוסייה לא תוכל בעתיד לקבל אמפיצילין כחומר אנטיביוטי, כי העמידות של חיידקי המעיים שלה עשויה לעבור גם לאוכלוסיית החיידקים הפתוגניים שבגופה. בתשובה לטיעון זה, ולפי הוראת סוכנות המזון והתרופות האמריקנית (FDA), חיפשה חברת סיבה־גייגי במשך שלוש שנים חלקי גנים של עגבניה ופלפל באלפי אנשים, ולא מצאה דבר. רבים טוענים שהשימוש בתירס המהונדס אינו מאושר בגלל לחצים של קבוצות פוליטיות חזקות, דוגמת ה״ירוקים״ בגרמניה.

שאר ארצות האיחוד נמנעו לחוות עמדה בעניין זה, וההכרעה תתקבל בימים אלה בוועידת השרים של האיחוד האירופי. החברות הביוטכנולוגיות האירופיות טוענות למדיניות מפלה בעניין זה בהשוואה למדינות כמו ארצות הברית וקנדה, שכבר אישרו את המוצר. בהחלט יתכן שגם אם האיחוד ידחה מפניו מוצר זה הוא יקבל אותו בדלת האחורית כמוצר מעובד המיובא ממדינות אלו.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

בשבחי השיבושים - חיים שמואלי

 

"מעז יצא מתוק" (שופטים, י"ד, י"ד)

באחד מימי ספטמבר בשנת 1928 חזר אלכסנדר פלמינג (Fleming) למעבדתו בבית-החולים "סנט מרי" בלונדון, לאחר שבוע חופשה. לפני צאתו לחופשה דאג פלמינג להכין כמה תרביות חיידקים בצלחות פטרי, ועם שובו נחפז לבדוק האם אכן צמחו התרביות לפי התכנון. לצערו הוא ראה מיד כי חלקן הזדהמו ולא היו ראויות לשימוש. הוא בחן צלחת אחת כנגד האור הנשקף מן החלון. גם היא הייתה מקולקלת.

ממש לפני שעמד להשליכה לפח יחד עם כל השאר, הבחין פלמינג בדבר-מה מוזר. הוא השתהה לרגע. עיכוב זה היה גורלי, לא רק למחקרו כי אם גם לחייהם של מיליוני בני-אדם בעתיד. פלמינג בחן שוב את הצלחת מול האור. אכן, היה בה עובש, אך הוא גם שם לב לדבר מה שלא הבחין בו קודם: סביב העובש היה עיגול שקוף ברור - תחום שלא היו בו כל חיידקים, כאילו משהו "המיס" את החיידקים ומנע מהם להתפשט הלאה.

אלכסנדר פלמינג במעבדה בבית החולים "סנט מרי" בלונדון, שבה גילה את הפניצילין

זו הייתה רק תחילתו של סיפור ארוך, מייגע ומוצלח. נדרשו עוד 14 שנות עבודה מאומצת, עד שפלמינג הצליח לבודד את החומר שהיה אחראי להמתת החיידקים, כפי שראה באותו יום באותה הצצה חטופה בצלחת. כיום, החומר הזה מוכר בשם פניצילין - אחת התרופות החשובות ביותר והיעילות ביותר שהפיק מדע הרפואה מאז ומעולם. על תגליתו זו זכה פלמינג בפרס נובל לרפואה לשנת 1945 ובתואר האצולה סר ממלכת בריטניה.

צלחת פטרי המשמשת לבדיקת רגישות של חיידקים לפניצילין

* * *

היינריך רוהרר (Rohrer) והדוקטורנט שלו, גרד ביניג (Binning) עבדו כמה שנים על רעיון מהפכני: הם ניסו לבנות מכשיר שיאפשר להבחין באטומים יחידים. מכשיר זה פעל על העיקרון הפיסיקלי הקרוי אפקט (תוצא) המנהרה: כאשר מקרבים מחט מתכת דקיקה למשטח של חומר מתכתי או חומר מוליך-למחצה, ומפעילים ביניהם מתח חשמלי, זורמים אלקטרונים במרווח הזעיר שבין המחט למשטח. זרם זה (הקרוי זרם מנהרה - ראו "כמעט 2000" 3, "פנים", עמודים 24-23) משתנה במידה רבה אם משנים במעט את המרווח שבין המחט למשטח. בדרך זו ניתן להבחין באטומים בודדים שמהם מורכב המשטח. הצרה היחידה הייתה, שעל אף כל מאמציהם, לא הצליחו רוהרר וביניג ליצור מחט שתהיה חדה דיה, כלומר מחט שהחוד שלה עשוי מאטום יחיד, או משניים-שלושה אטומים לכל היותר, כפי שנדרש מהמכשיר כדי שיהיה מסוגל להשיג כושר הפרדה גבוה דיו.

לילה אחד, בחודש מרס 1981, הם סיימו עוד יום עבודה מתסכל, כשהם מותשים לחלוטין. מרוב עייפות שכחו לכבות את המכשיר בטרם עזבו (חשוב היה להפסיק את פעולת המכשיר, כדי לא לחשוף את המחט לרעידות אקראיות, שהיו עלולות למחוץ אותה כליל כשהיא מצויה בקרבה כה רבה למשטח, במרחק של פחות ממיליונית המילימטר. למעשה, כל רעידה מקרית חלשה שנגרמה עקב מעבר מכונית בקרבת מקום או אפילו בגלל פסיעה או דיבור בקול רם בחדר הייתה עלולה לגרום לתקלה כזאת). כאשר שבו השניים למעבדה למחרת בבוקר, הם הופתעו לגלות את המכשיר דולק. תדהמתם גברה שבעתיים כשהתברר כי לא זו בלבד שהמחט לא נמחצה במשך הלילה, אלא שבמכשיר נרשם אות - עדות להיווצרות זרם מנהרה בין המחט למשטח, בפרק הזמן שבין שעת עזיבתם לשעת חזרתם.

כיצד קרה הדבר? אמנם לכאורה לא הייתה המחט חדה כנדרש, אבל התברר שבאופן טבעי היו בה "זיזים" חדים מאוד, בגודל שניים-שלושה אטומים, שנוצרו באופן טבעי, וצמד החוקרים לא היו מודעים כלל לקיומם. במשך הלילה נעה המחט באקראי בגלל שינויי טמפרטורה, עד שבשלב מסוים נוצר במקרה זרם מנהרה. כעת, משהשתכנעו השניים בכך שהמכשיר שלהם עובד באופן עקרוני, החלו לשפרו ולשכללו במשנה מרץ, עד שלבסוף השלימו את בנית המכשיר, הנקרא "מיקרוסקופ מינהור סורק" (STM), והצליחו להפיק תמונות של אטומים בודדים. כעבור זמן קצר אף זכו על המצאה זו בפרס נובל לפיסיקה לשנת 1986.

* * *

מטרת שני הסיפורים אינה להסביר את אופן פעולתם של הפניצילין או של מיקרוסקופ המינהור הסורק, אלא לציין עובדה פשוטה, שעל-פי רוב חומקת מן התודעה ואינה נלמדת כלל בשיעורי המדע: פעמים רבות אנו נעזרים דווקא בדברים שהשתבשו, ומצליחים להפיק מהם תועלת. ייתכן שמדען אחר, במקום פלמינג, היה זורק לפח את צלחות הפטרי הנגועות בעובש, היות שבמצבן זה לא היו ראויות לשימוש במחקר השגרתי שנעשה אז במעבדתו. פלמינג לא עשה זאת אלא התעניין דווקא ב"שיבוש", הודות לחושיו המדעיים המחודדים, שאנו חייבים להם תודה עמוקה. למעשה, השיבוש התרחש בשלב הכנת הדוגמאות. אילו היה פלמינג יותר קפדן וזהיר, סביר להניח שהצלחות כלל לא היו מזדהמות בעובש, והיה ניתן להשתמש בהן למחקר שנועדו לו. במקרה כזה היה גילוי הפניצילין נדחה למועד בלתי ידוע, או שלא היה קורה לעולם. במקרה זה היו מתים עשרות ואולי מאות מיליוני בני-אדם, שניצלו בעזרת הפניצילין. בדומה, גם מחקרם של ביניג ורוהרר היה מתעכב חודשים או שנים, אילולא התרשלו בתפעול המערכת שעסקו בה.

האם זהו מקרה נדיר ביותר במחקר מדעי, שבו שיבוש לא רק שאינו גורם נזק אלא אף מביא תועלת מרובה, או אולי זהו מקרה נפוץ, שמתרחש לעתים קרובות מאוד, למען האמת, אין לי צל של מושג מהי התשובה הנכונה. לא חסרים סיפורים על תגליות מדעיות שנעזרו במזל, בתקלות מבורכות, בשגיאות מצחיקות ובשיבושים למיניהם, אולם קשה מאוד לקבוע באורח סטטיסטי עד כמה הדבר נפוץ, ולא אתיימר לנסות לעשות זאת. לעומת זאת, אפשר לפנות לכיוון שונה לחלוטין, למקום שבו שיבושים משמשים באופן שיטתי לשינויים, מהם "לחיוב" ומהם "לשלילה". זהו מנגנון האבולוציה בטבע.

יצורים כגון חיידקים או אמבות מתרבים בדרך זו: תחילה משוכפל המטען התורשתי (DNA) שלהם (ראו גיליון 6 "שכפולים", עמודים 18-14) ואחר-כך הם מתחלקים, ולכל יצור חדש עוברות במדויק התכונות הביולוגיות המקוריות.

בבעלי-חיים עילאיים יותר, ובכללם בני-אדם, כל יצור מקבל מחצית מתכונותיו מהורה אחד ומחציתן מההורה השני. התכונות התורשתיות של שני ההורים "מתערבבות", אך הדבר אינו משנה שינוי מהותי את העובדה הבסיסית, שהתכונות התורשתיות מועברות מדור לדור. כך נשמר מאגר הגנים של הפרט לאורך דורות רבים. כיצד אם כן מתרחשת האבולוציה? איך התפתחו יצורים שונים, בחלקם מורכבים יותר. עם הזמן, התשובה לכך טמונה בשיבושים שמתרחשים מעת לעת בתהליך השכפול.

מדי פעם חלה טעות במבנה ה-DNA באחד הבסיסים או במקומו בשרשרת, או בתהליך השכפול עצמו, וכתוצאה ממנו חל שינוי גנטי בדור הבא (ראו בגיליון זה: "סרטן - שיבושים גנטיים בגוף האדם"). למען האמת, העניין מסובך קצת יותר: שיבושים חלים לעתים קרובות ביותר, ובתא קיימים מנגנונים שתפקידם לתקן שיבושים כאלה ולמנוע את הנצחתם. אולם לעתים נכשלים גם כל מנגנוני ההגנה הללו. למעשה, לא כל שיבוש הוא בעל משמעות מבחינה גנטית. חלק גדול של ה-DNA אינו מקודד ליצירת חלבונים, ולכן (כנראה) אין שום משמעות לשיבושים באזורי DNA כאלה. ובכל זאת חלים מדי פעם שינויים בעלי משמעות ברצף ה-DNA של היצור החי. שינוי מעין זה נקרא מוטציה.

רוב המוטציות מתרחשות באקראי, ואין לתוצאותיהן משמעות חשובה, או שהן אף מהוות חיסרון לבעל-החיים הנושא אותן (ואכן, סביר מאוד להניח שהסיכוי לכך שתיווצר באופן מקרי מוטציה מועילה הוא קטן ביותר). ובכל זאת, לעתים נדירות, באקראי לחלוטין, גורם השיבוש למוטציה המקנה לנושא אותה יתרון כלשהו בהתאמה לסביבה מסוימת. תכונה זו, המועברת לצאצאיו של היצור, מקנה להם עדיפות כלשהי לעומת שאר בני אותו המין במלחמת הקיום ומגבירה את כושר הישרדותם. זהו הבסיס לאבולוציה. פירושו של דבר: תהליך התפתחותם של יצורים חיים המותאמים לסביבתם מקורו במנגנון של שיבושים אקראיים, המוגברים בתהליך של ברירה טבעית. זוהי תורת דארווין על רגל אחת.

האם גם המדע מתפתח בתהליך של ברירה טבעית כזאת או אחרת? בספרו "חפצים שימושיים" (נסקר בגיליון הקודם של "כמעט 2000", 9, "תעשיות" עמ' 21), מציג המחבר הנרי פטרוסקי (Petroski) השערה, שחפצים שימושיים "מתפתחים" בדרך אבולוציונית, וכי שיפורים בהם נעשים לא עקב צורכי החברה, אלא עקב כשלים המתרחשים בחפצים הקיימים (או, בלשונו, "הצרות צרות את הצורה"). בעצם, מה שפטרוסקי אומר הוא, ששיבושים הם המתכון הבדוק ביותר ליצירת חפצים, המצאות ופטנטים. ניתן להמשיך את השערתו של פטרוסקי, לצעוד צעד נוסף ולהניח שגם תיאוריות מדעיות כפופות לחוקים דומים. להשערה זו אין ראיות ברורות, אבל היא בהחלט ראויה לבדיקה, ובוודאי עוד יהיו חוקרים שייחדו לה תשומת לב.

כמובן, כל מה שנכתב כאן אינו בגדר המלצה להרבות בשיבושים במתכוון. הדבר בעצם כמעט מובן מאליו, שהרי גם בתהליך האבולוציוני בטבע מרבית השיבושים אינם תורמים תרומה חיובית, והנושאים אותם נידונים להכחדה. כלומר, ברמת הפרט לא "משתלם" בדרך כלל שיקרו שיבושים. הדבר עשוי להשתלם רק ברמה הסטטיסטית, ברמת החברה. כמובן, כאשר חל כבר שיבוש, כדאי ורצוי להפיק ממנו תועלת, כפי שעשו פלמינג, ביניג ורוהרר - אם רק מצליחים להיות מוכשרים וחדי ראייה כמותם...

לפני שנים רבות כתב הפיסיקאי ההולנדי קאזימיר (Casimir) מאמר שכותרתו "בזכות השגיאות" (תורגם לעברית ב"פי האטום" ב-2, 1984), וסיים אותו במילים: "עלינו לשאוף להצלחה, אך אם כל תוכניותינו בוצעו בהצלחה, סימן שהיינו מנהלי מחקר גרועים!". דומני שמשפט זה, פרדוכסלי לכאורה, הוא מוטו מוצלח גם למאמר זה: עולם בלי שיבושים הוא עולם צפוי מדי, משעמם ועקר. שיבושים הם צרה צרורה, ועם זאת - מקור לעניין ולאתגר.

חיים שמואלי הוא עורך "פי האטום", מכון וויצמן למדע

פורסם ב"כמעט 2000" 11, קיץ 1996.

ראשית החיים כחביתית בבוץ - נח ברוש

על־פי הדעה המקובלת, החיים החלו בתוך אוקיאנוס בראשיתי, שהכיל בתוכו את חומרי היסוד הדרושים ליצירת מולקולות ארוכות המסוגלות לשכפל את עצמן, להשתנות ולעבור תהליכי אבולוציה. דארווין היה הראשון, שהגה את רעיון מרק ראשית החיים, שפותח על ידי דורות של חוקרים (ראו: ״כיצד התהוו החיים׳׳, איריס פריי, גליליאו 11). אף שהרעיון מקובל היום, ונשען על בסיס ניסויי נרחב, לא הכול תמימי דעים עמו. אחד המכשולים שעומדים בבסיסו היא העובדה כי מסיסות במים מגבילה את אורך המולקולות הגדולות שיכולות להיווצר. לצורך העברת מידע גנטי זקוק כל גוף חי למולקולות ארוכות המשמשות כ־״ספר״ שבו נכתב הצופן הגנטי של היצור החי.

האם בבוץ כמו זה החלו החיים?..... Pseudopanax, wikimedia commons

ג׳יימס פריס (Ferris) וצוות חוקרים, מהמחלקה לכימיה במוסד הפוליטכני בטרויה שבמדינת ניו־יורק, הצליחו ליצור מולקולות ארוכות יחסית, כאשר הרכיבים הקטנים יותר נוצרו אמנם בתמיסה מימית, אך החיבור למולקולות ארוכות יותר התרחש על גבי משטחי חומר (clay). החוקרים מראים במחקרם כי חלק מחומצות הגרעין - המולקולות הנחוצות לתהליכי ראשית החיים, נוצרות ביעילות גבוהה כאשר התגובה מתרחשת בנוכחות משטחים של חומר מוצק. מכאן מסיקים החוקרים כי ראשית החיים לא הייתה במים אלא בבוץ. תהליך היווצרות מולקולות ארוכות על משטחים מינרליים רטובים במרק הבראשיתי דומה לבישול חביתיות. החביתיות הן תחילה תערובת נוזלית, שיוצק הטבח על המשטח החם של המחבת, והחום גורם לתערובת לאבד נוזלים ולהתקשות. החביתיות של קדם־החיים - אותן שברירי מולקולות שנוצרו בנוזלי הים — ״התיישבו״, כך סבורים החוקרים, על משטח מינרלי בשפת הים והתייבשו בשמש. המגע בין המולקולות למשטח המוצק מגביל את חופש התנועה שלהם ומגדיל את הסיכוי להרכבת מולקולות ארוכות. כאשר השרשרת גדלה מעבר לאורך מסוים, המולקולות החדשות ״נדבקות״ כה חזק למשטח עד כי אין אפשרות להפרידם. כל צירוף של מוקולות נוספות חייב להתחבר על גבי המשטח.

העדויות החדשות של החוקרים מראות כי השלבים הקריטיים של ראשית החיים התרחשו בשלוליות בוציות, כנראה על שפת הים של האוקיאנוסים שכיסו את כדור הארץ במאות מיליוני השנים הראשונות לאחר התמצקות כוכב הלכת שלנו.

פורסם ב"גליליאו" 17, יולי/אוגוסט 1996

ספגת המוח - איתן ישראלי וינינה גיטלמן

לאחרונה עלתה שוב לכותרות קבוצת מחלות נדירות בבני אדם ובבעלי חיים, ובראשן "מחלת הפרה המשוגעת". המדובר במחלות, שפוגעות בכבשים וצאן ומ-1986 החלה להופיע בשכיחות גבוהה יחסית בבקר באנגליה. יותר מ-200 עדרים נמצאו פגועים בסוף 1988, ובשנים האחרונות אובחנו יותר מ-140,000 מקרים (למעלה מ-1000 מקרים לחודש). באנגליה נקראת המחלה בלשון העם מחלת "הפרה המשוגעת", ונגרמת כנראה ע"י הזנת הבקר בבשר ועצמות של כבשים המזוהמים ב-Scrapie, 

המחלה שיכת לקבוצת המחלות Transmissible Spongiform Encephalopathies הכוללת את Creutzfeldt-Jacob Disease (CJD), Gerstmann Straussler Syndrom (GSS), Scrapie, Kuru ו-Fatal famalial insommia (FFI). מחלות דומות פוגעות במינק, צבאים, טיגריסים ואלק המוחזקים בשבי.

המחלות האלה הנן מחלות נווניות של מערכת העצבים המרכזית. הסימנים בתאי העצב מתבטאים בהופעה מתקדמת של חללים בשלוחות הדנדריטים והאקסונים, בתא עצמו, ובתאי לואי, עם גידול יתר של תאי גליה, ספוגיות של המוח האפור והעלמות של תאי עצב.

ילדים משבט הקורו החולים בספגת המוח

בהדבקות אלה אין תופעות דלקתיות המאפיינות פגיעה מוחית ע"י נגיפים "קונבנציונלים" - אין עליה בספירת תאי דם או עליה ברכוז חלבון בנוזל השדרה. יתרה מכך, אין תגובה אימונית לגורם ולא נצפו נגיפים בחתכים מחיות במיקרוסקופ אלקטרוני. לעומת זאת יש שינוים במבנה הקרומים הפלסמטיים המרפדים את החללים והצטברות של מבנים חוטיים, (שאורכם הינו 550-100 נ"מ, ומורכבים מ-4-2 סלילים חוטיים בקוטר של 5-3 נ"מ), והצטברות של חלבון עמילואידי כמו במחלות ניווניות לא מדבקות כמו אלצהיימר, פרקינסון ועוד.

האטיולוגיה של המחלות אינה ברורה לחלוטין עד היום. עד שנות השבעים האמינו שגורמי המחלות הינם "נגיפים המורכבים מפיסות קטנות של חומצות גרעין פעילות גנטית, קשורות לחלקי ממברנה פלסמטית."

עד היום לא הצליחו להוכיח מציאות של חומצות גרעין כלשהן בחומר האינפקטיבי, המורכב רובו ככולו מחלבון. לא נמצאו שיירים של חומצות גרעין בפרפרטים נקיים של Scrapie Associated Filaments (SAF), בשיטות של הומולוגית DNA, טרנספקציה, הפעלת נוקלאזות וגם ב-PCR. גורם המחלה הניתן להעברה בהדבקה נקרא בשם "פריון" - Proteinacious lnfectious Organism (prion), מושג שטבע סטנלי פרוסינר מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנציסקו. לפרוסינר הוענק לאחרונה פרס וולף בישראל, לאחר שזכה כבר בפרסים רבים בינייהם פרסי לסקר וארליך. לפרוסינר יש תלמידים ועמיתים הממשיכים במחקרי פריונים במחלקה לנוירולוגיה בהדסה, ירושלים.

רכוז הגורם במוח מגיע ל-108 יחידות מדביקות לגרם ולעתים רחוקות גם באברים פנימיים (כבד, טחול) ובכייל נמוך.

הגורם עובר ממברנות של 220 נ"מ, יציב לחום, לחומרי חיטוי ולקרינה, יבוש והקפאה, וגורם לאחוי תאים. לא נמצא מבחן סרולוגי לגורם, אך בקורו וב-CJD נמצאו נוגדנים עצמיים נגד הנוירופילמנטים שגדלם 10 נ"מ, ביותר מ-60% מהחולים בשלבים מאוחרים של המחלה. הופעת הנוגדנים דומה להופעתם במחלות אוטואימוניות אחרות, בכך שהם מופיעים גם באנשים בריאים ובשכיחות גבוהה יותר בקרובי משפחה של החולים. הם נמצאו גם במחלות אלצהיימר ופרקינסון אך בשכיחות נמוכה יותר, כך שנראה שזו תוצאה ולא גורם. הנוגדנים מכוונים בעיקר נגד חלבון בגודל 200Kda המרכיב את הפילמנטים.

אין טפול או תרופה למחלות אלה.

נשים חולות בספגת המוח בשבט הקורו

מחלת Creuzfeldt-Jacob:

מחלה נדירה, ספורדית בכל העולם בשכיחות של כ-1:106 לשנה, עם שכיחות גבוהה יותר בקרב אוכלוסיות מסוימות ללא קשר משפחתי כמו בסלובקיה, אנגליה, ארצות הברית, יפן, פינלנד, שבדיה, צ'ילי וביהודים יוצאי לוב החיים בישראל (עד פי 30!). בשיתוף הקבוצה הירושלמית בהדסה נקבע שמוטציה מסוימת בקודון 200, המחליפה את החומצה האמינית גלוטמית לליזין, נמצאת אצל קבוצה אתנית זו, ושצורה זו הינה דומיננטית בגרימת המחלה. המוות מגיע תוך שנה, כאשר הגיל הממוצע במוות הינו 57.

ניתן להעביר את המחלה לקופים, וזנים מסוימים גם לחזירי ים, חתולים, אוגרים ועכברים. הסימנים דומים לקורו ברמה תאית, עם יצירת פיברילות עמילואידיות כמו ב-Scrapie.

בחלק מהמקרים המשפחתיים בעלי מעורבות גנטית, המחלה מתפתחת לאט יותר, והדמיון לקורו מתבטא יותר. סינדרום זה נקרא Gerstmann-Straussler-Scheinker, גם כאן ניתן להעביר את המחלה ע"י תרחיף מוח לחיות. מחלה גנטית נוספת מקבוצה זו היא FFI, המתחילה בקשיי שינה ועוברת לשטיון. עד היום נתגלו תשע משפחות הנושאות הפרעה זו.

כושר הדבקה ויציבות של הגורם:

את כל המחלות הנ"ל הצליחו להעביר לחיות מעבדה וחיות משק, ע"י הזרקה תוך מוחית של רקמת מוח נגוע, או ע"י האכלה. מחלת הקורו התפשטה בקרב השבטים בגיניאה החדשה ע"י אכילת מוח של נפטרים מהמחלה, וגם ע"י זהום ריריות ועור פצוע .

למרות ש-CJD הינה מחלה ספורדית המופיעה בשכיחות של כ-1:106 לשנה, תוארו העברות מאדם לאדם במספר מקרים:

1. לאחר השתלת קרנית מאדם שנפטר מהמחלה (ממוח הנפגע העבירו CJD לשימפנזה לאחר שהחומר שהה בטמפרטורת החדר 7 חודשים ב-90% פורמלין-סליין).
2. שני מקרים לאחר נתוח מוח והשתלת dura mater שעבר הקרנה מיננת.
3. שני חולי אפילפסיה שהושתלו באלקטרודות כסף שחוטאו ב-70% אתנול ואידי פורמלדהיד, לאחר ששמשו לטפול בחולי CJD.
4. שני מנתחי מוח, רופא שיניים ושניים ממטופליו, שנחשפו לרקמה אינפקטיבית בנתוחים ו-PM.
5. טכנאי פתולוגיה ומספר רופאי שיניים נוספים נפטרו מ-CJD.
6. שמונה חולים פיתחו מחלה לאחר טפול בהורמון גדילה מיותרת מוח של אדם (לפחות 3 אצוות של ההורמון נמצאו מזוהמות בגורם). מאז הופסק השמוש בהורמון ממקור אנושי ועברו לשמוש בהורמון מהונדס.

לא נצפתה העברה בתרומות דם מחולי CJD שהיו תורמים "מקצועיים".

לגורם יציבות גבוהה לכל הכימיקלים המקובלים, לקרינה ולחום. עקב זמן האינקובציה הארוך (אפילו בשימפנזים יכול להגיע לעשרות שנים), בדיקות סרולוגיות "קשות" לבצוע ולקבלת תוצאות.

חיטוי "יעיל" מתקבל באוטוקלב 15 PSl, 132°C, למשך למעלה משעה, או ב-NaOH 1N - למכשירים ולמשטחים. אפילו חום יבש ב-3600°C - לשעה, משאיר פעילות מסוימת. השיטה היעילה ביותר שפותחה עד היום לנטרול הגורם ברקמות מוח כוללת טיפול בפורמלין (37%) למשך 48 שעות, השרייה בחומצה פורמית (96%) למשך שעה ושוב 48 שעות בפורמלין. בשיטה זו הצליחו להוריד את כייל הגורם בשמונה סדרי גודל (Brown et al. Neurology 40:887, 1990).

ביולוגיה מולקולרית של ה"נגיף":

הפלקים העמילואידים במחלות הנגרמות ע"י פריונים בנויים מחלבון הנקרא Scrapie Amyloid Protein "Prion" - (PrP27-30) שנוצר עקב חתוך פרוטאוליטי ושנוי קונפורמציה של החלבון הנורמלי במאכסן Scrapie Precursor proIeln - (PrP35-37) - רצף cDNA של חלבון המוצא נקבע ורובו אומת ע"י רצף חומצות אמינו של החלבון עצמו.

הגן נמצא על כרומוזום 20 באדם ו-2 בעכבר. (לעומת זאת - הגן לחלבון המצטבר במחלות ה"לא אינפקטיביות" כמו אלצהיימר ופרקינסון וכנראה גם הזדקנות טבעית - נמצא בכרומוזום 21 באדם ו-16 בעכבר. שם החלבון העמילואידי הינו בגודל של K4.1 דלתון ותת-היחידה היא בת 42 חומצות אמינו, ואין כל הומולוגיה ברצף ל-scrapie).

החלבון הינו טרנס ממברנלי, מזדקר משטח התא הנורמלי ותפקידו אינו ידוע, (אולי קשור למשפחת חלבוני תעלות יונים). הרצף הינו נשמר היטב במינים שונים.

המכניזם של שרשרת השנויים קשור להפרעה כלשהיא ב-turnover הגבוה של החלבון המקורי, הנגרמת ע"י הגורם. החלבון עובר לצורה עמילואידית בלתי מסיסה ועמידה לפרוטאוליזה, שגם היא אינפקטיבית. תת יחידות אלה מגרענות פולימריזציה ויצירה עצמית של הצורות החוטיות (SAF) המתגבשות למבנים עמילואידים שנצפים במיקרוסקופ.

פרוסינר מציע שהמעבר מצורה נורמלית לצורה הפתולוגית קשור בשינוי במבנה השלישוני של החלבון. החלבון הנורמלי בנוי מצורות סליליות מקופלות בצורת "אלפא". בצורה האינפקטיבית נפתחים סלילים אלה לצורות "ביתא", וכנראה שהמוטציות הידועות ברצף החלבון מספיקות כדי לשנות את צורת קיפול החלבון. החוקרים ממשיכים ומניחים שהתפתחות המחלה נעשית כאפקט דומינו: מולקולה אחת של החלבון הסקרייפי PrP "נוגעת" במולקולה נורמלית ומשרה בה את הקיפול לצורה האינפקטיבית. מולקולה זו וחברתה שוב "מתקיפות" מולקולות נוספות וכך הלאה, עד שהחלבון הפתולוגי מצטבר לריכוזים הגורמים לתופעת המחלה.

אחת התעלומות בספור הפריונים היא מדוע ואיך ל"זנים" שונים יש זמני דגירה שונים. יתכן שגם בעיה זו ניתנת להסבר ע"י הקונפורמציה של חלבוני הפריון. לנדסברי ובירון מה- NlH במונטנה סיפקו תמיכה לתיאוריה זו. הם לקחו פריונים ממוחות אוגרים מודבקים בשני זנים שונים (איטי ומהיר) וערבבו אותם עם חלבון פריון נורמלי. הם הראו שהחלבון הנורמלי קבל את הקונפורמציה של הפריון אתו בא במגע. כלומר, תכונת הפריון הועברה ע"י החלבון בלבד.

הסתברות השינוי הספונטני של חלבון נורמלי לאינפקטיבי ע"י שינוי קונפורמציה במבנה שניוני ושלישוני של החלבון היא כ-1:106 לשנה, בדומה לשכיחות הכלל עולמית של CJD.

במקרים משפחתיים של CJD ו-GSS הסתברות יצירת חלבון מוטנטי עולה פי 106 כתוצאה מאחת מתוך 4 מוטציות שונות, ששלוש מהן גורמות שנוי בחומצה אמינית אחת בחלבון המוצא. באחת מוחלפת פרולין ללאוצין (בקודון 102) בשניה חומצה גלוטמית לליזין (בקודון 200 כמו במשפחות יוצאי לוב בישראל), ושלישית תוספת בין קודון 39 ל-40. מוטציות אלה לא נמצאו במקרים משפחתיים אחרים וספורדים של CJD או בחולי קורו.

לאכול או לא לאכול?

לאחרונה פורסמו בארץ ובעולם ידיעות, הקושרות לכאורה כ-10 מקרי ספגת מוח באדם באנגליה עם אכילת בשר. מקרים אלה עדיין לא התבררו, אך מאמר שפורסם בעתון Nature (376: 402, 1994) התייחס לתופעה וטוענים שעד היום אין כל הוכחה שאדם חלה במחלה עקב אכילת בשר חיה. באנגליה, בה הרבה עדרי בקר נגועים במחלת "הפרה המשוגעת", הגיעו גם הדווחים המדאיגים על הדבקת אנשים מבקר. דובר על כעשרה מקרים ובהם שני חקלאים שחלו בקרויצפלד-יעקב שהיה להם קשר עם בקר נגוע בשנים 1992 ו-1993, ועל מקרה נוסף של נערה, שחלתה ללא קשר ישיר עם בקר. מקרה של מחלה כזו בנערה הינו נדיר מאד, אך אינו בודד. שני מקרים נוספים תוארו בספרות של צעירים בני 16 ו-19 שחלו במחלה, ללא קשר למחלה בבקר. במקרה של הנערה היתה מגמה לקשור את המחלה לאכילת בשר, ביחוד המבורגרים (אולי בלתי מבושלים מספיק), למרות שהרופאים לא קבעו חד משמעותית שהיא חולת קרויצפלד-יעקב.

באנגליה מופיעים כ-50 מקרי מחלה זו בשנה, ללא קשר למחלה בבקר בהתאם לשכיחות הופעת המחלה בצורה מקרית בעולם.

לאחר פרסום מחלות שני האיכרים באנגליה, חיפשו ומצאו גם מקרה אחד בחקלאי בבלגיה וחמישה חקלאים צרפתיים. בבלגיה לא אותרה מחלת הבקר מעולם, ובצרפת היו מקרים אך ללא קשר גיאוגרפי למחלת החקלאים.

יחידת המעקב והניטור הבריטית הלאומית ל-CJD בבית החולים "הכללי המערבי" באדינבורו, הודיעה עתה כי במהלך השנתיים האחרונות (1995-1994) נתגלו בבריטניה 10 מקרי קרויצפלד יעקב החורגים מהמקובל. החריגה מתמקדת בחמש נקודות:

1. לא היה בין החולים כל מגע או קשר, גיאוגרפי או משפחתיי לפיכך, ובמיוחד לנוכח הארוע הסימולטני, יתכן שקיים גורם סיכון משותף.
2. גילם היה נמוך בהרבה מהמקובל לגבי חולי CJD: בממוצע 27.5 שנה (הממוצע למעלה מ-63 שנה). רוב החולים בתסמונת החדשה היו בני 30-25; המבוגר בן 42; הצעירים - בסוף שנות העשרה. שניים עדיין חיים, כנראה.
3. משך המחלה הממוצע היה 13 חודש (ברגיל - 6 חודשים).
4. הפעילות החשמלית המוחית (EEG) לא היתה טיפוסית ל-CJD.
5. אף כי השינויים הפתולוגיים במוח ניתנו לזיהוי כ-CJD, הם חרגו מהמקובל במחלה זו, תוך הופעת ריכוזים גדולים של חלבון הפריון ברבדים חוץ תאיים.

על סמך כל אלה, הודיעה הוועדה המייעצת לספגת מוח (SEAC) כי אין לשלול את האפשרות שמקרים אלה נגרמו בבני אדם מכיוון שנחשפו לספגת מוח הבקר בטרם נאסר השימוש בקמחי בשר בבקר, קרי לפני 1989.

מסתבר שהקשר בין אכילת בשר ממקור נגוע והופעת המחלה באדם אינו ברור, ואם קיים סיכון הרי עיקרו הוא באכילת מוח או אברים פנימיים ולאו דווקא בשר.

חשוב לציין שמחלת "הפרה המשוגעת" לא דווחה בארץ, אך דווח על שני מקרים באזור עכו של מחלה מקבילה ב כבשים (סקרייפי). כמו כן יש לאסור על יבוא בקר ואו קמחי בשר בעלי חיים מבריטניה לישראל.

עדר פרות - ספגת המוח של הבקר הפכה לבעייה כלכלית ובריאותית חריפה ביותר בבריטניה.
מיליוני ראשי בקר מיועדים לחיסול.

האם בני אדם עלולים להידבק בספגת המוח של הבקר?

עקב זמן הדגירה הארוך, עד עשרות שנים, קשה לעקוב אחר מקרים ולוודא התפתחות מחלה. כדי להתגבר על בעיה זו, משתמשים החוקרים בעכברים טרנסגניים, שהוכנס להם הגן לחלבון הפריון האנושי (HuPrP). החלבון הטבעי (PrP^c) אינו מזיק ונמצא על פני ממברנות תאי עצב ורקמות אחרות. עקב שינוי גנטי או מגע בחלבון המדביק (PrP^sc) מצטבר האחרון ברקמת המוח. ככל שהמרחק הפילוגנטי בין מינים גדול יותר, כן גדול השינוי ברצף חלבוני הפריון שלהם. (רצף חלבון הפרה שונה מזה של כבש ב-7 מקומות, רצף האדם והפרה שונים ב-30 נקודות, ורצף אדם ועכבר שונה ב-28 נקודות.) ככל שהשוני ברצף גדול יותר כן קשה יותר לגרום למחלה ע"י הזרקת הפריון האינפקטיבי לבעלי חיים. כשהרצף דומה, מהירות הופעת המחלה גדולה. מאחר שכך סוברים החוקרים, שעכבר המכיל חלבון פריון אנושי, יהיה חיית מודל רגישה יותר לצורך הערכת אפשרות העברת מחלת הפרה (BSE) לבני אדם.

קולינג' וחבריו הזריקו עכברים נושאי HuPrP ועכברי בקורת רגילים, בתמצית מוח מחולה CJD. העכברים נושאי הגן האנושי שרדו פחות (300-250 יום) מעכברי הביקורת (480 יום ויותר). כשהוזרקו שתי קבוצות עכברים המכילים את שני הגנים הן של עכברים והן של אדם בתמצית מוח פרות חולות ב-BSE, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בזמן השרידה (520-450 יום). כלומר מציאות הגן האנושי בעכברים לא קיצרה את זמן האינקובציה של המחלה. קבוצה עכברים נוספת שהוזרקה ב- BSEוהכילה רק גן אנושי עדיין לא חלתה עד פרסום המאמר (268 יום) שהם 63 ימים יותר מזמן השרידה של העכברים בעלי גנום דומה שהוזרקו ב-CJD. למרות שיש בניסויים אלה מודל מעניין ללימוד הפתוגנזה של מחלות פריון, עדיין העכברים הטרנסגניים אינם בני אדם. ולכן יהיו תוצאות ניסוים אלה אשר יהיו, השלכותיהם על שאלת הסיכון בהדבקת אדם ב-BSE אינו ברור.

לקריאה נוספת:

1. Molecular biology of prion diseases. SB. Prusiner in Science, 252: 1515-1522, 1991
2. Prion diseases of humans and animals. Ed. SB. Prusiner, J. Collinge, J. Powell and B. Anderton. Ellis Horwood, 1992
3. Molecular biology of prion diseases. Special issue of Philosophichal transactions of the Royal Society of London, Series B, 343:# 1306; March 29, 1994
4. Strctural clues to prion replication. FE. Cohen, K-M, Pan, Z. Huang, M. Baldwin, RJ. Flefferick and SB. Prusiner in Science, 264:530-531, 1994.

ד"ר איתן ישראלי וינינה גיטלמן - המכון למחקר ביולוגי בישראל

פורסם ב"סינתזיס" 13,  יוני 1996