אנטיביוטיקה בזעיר אנפין - מרית סלוין

לאחרונה תקף חיידק E. coli אלים את אירופה וגרם למותם של עשרות בני אדם. היצור הזעיר הפיל את חיתתו על תושבי אירופה שהפסיקו לקנות מלפפונים, עגבניות וחסה, שבהם, כך חששו, נמצא החיידק התוקפני שתרופות אנטי־בקטריאליות אינן משפיעות עליו. ואין זה המקרה היחיד. חיידק השחפת שקטל בעבר מיליוני אנשים חוזר עכשיו לפגוע בבני אדם בכל העולם, בעיקר באפריקה ובצפון אירופה. הזן החדש עמיד לכל התרופות האנטיביוטיות הידועות. המצב הנוכחי מזכיר את הפחד ואת חוסר האונים בפני המחלות הזיהומיות שתקפו את האנושות לפני גילוי האנטיביוטיקה. אין מתרחשת תופעה כזאת במאה ה־ 21? 

״בעולם של מלחמה בלתי פוסקת במחלות בקטריאליות מתרחשת הסתגלות גנטית מהירה של החיידקים לתרופות החדשות וכך יש מירוץ מתמיד בין התרופות האנטי־בקטריאליות ובין ההגנה שהחיידקים רוכשים. אם כן, יש צורך מידי למצוא דרכים חדשות ויעילות להילחם בחיידקים האלימים״, אומר פרופ׳ משה ללוש (Lellouche) מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר־אילן. ללוש מפתח אסטרטגיה חדשה ללוחמה בחיידקים: הוא כולא חומר אנטי־חיידקי בתוך ננו־חלקיקים של סיליקה ומקבל פעילות מוגברת של החומר פי 100,000 עד מיליון מפעילות החומר כשהוא ניתן בתוך גלולה רגילה.

בתמונות מיקרוסקופ-אלקטרונים אלו נראים חלקיקי ננו אנטי־בקטריאליים של צורן דו-חמצני (סיליקה), שבהם משתמשים להרג חיידקים. בתמונה למטה: חלקיקי ננו אנטי־בקטריאליים של צורן דו-חמצני המכילים את החומר האנטי־בקטריאלי הפעיל, נקשרים באופן קוולנטי לרשת האנאורגנית של הצורן הדו־חמצני 

צילום: אוניברסיטת בר-אילן

״בעולם של מלחמה בלתי פוסקת במחלות בקטריאליות מתרחשת הסתגלות גנטית מהירה של החיידקים לתרופות החדשות וכך יש מירוץ מתמיד בין התרופות האנטי־בקטריאליות ובין ההגנה שהחיידקים רוכשים. אם כן, יש צורך מידי למצוא דרכים חדשות ויעילות להילחם בחיידקים האלימים״, אומר פרופ׳ משה ללוש מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר־אילן. ללוש מפתח אסטרטגיה חדשה ללוחמה בחיידקים: הוא כולא חומר אנטי־חיידקי בתוך ננו־חלקיקים של סיליקה ומקבל פעילות מוגברת של החומר פי 100,000 עד מיליון מפעילות החומר כשהוא ניתן בתוך גלולה רגילה.

דרכן הנפתלת של התרופות 

אחת הסיבות להבדל המרשים היא הדרך הפתלתלה שעוברת תרופה בגוף עד שהיא מגיעה לאתר היעד. כשבולעים תרופה היא עוברת דרך המעי, מתפרקת בו ומשחררת את החומר הפעיל. החומר הפעיל נספג מהמעי לדם ושם הוא פוגש בחיידקים, מתקשר למרכיבים בדופן החיידק, הורס את הדופן ומחסל את החיידק. זהו מנגנון פעולה מוכר במרבית החומרים האנטיביוטיים. תרופות אחרות פועלות על חיידקים במנגנונים אחרים בהתאם לאתר שאותו תוקפת התרופה בחיידק. לכל סוג חיידק נדרש ריכוז מסוים של חומר פעיל (חומר אנטי־בקטריאלי) לחיסולו. נשמע פשוט, אבל במערכות ביולוגיות כמו גוף האדם העניין אינו פשוט כלל ועיקר. החומרים הפעילים בתרופות לא יציבים תמיד ולעתים הם מתפרקים במעי ומיעוט זניח מהם מצליח להגיע לדם. גם אם אינם מתפרקים במעי הם נספגים מהמעי לדם, מתפזרים בכל הגוף והריכוז שמגיע לאתרי היעד קטן יחסית ולא תמיד מצליח לחסל את החיידקים. בכדי להגדיל את הריכוז באתר היעד יש להגדיל את ריכוז החומר הפעיל, אך זה אפשרי עד גבול מסוים שמעבר לו החומר רעיל.

אם כך, איך אפשר להגביר את יעילות התרופות? האם אפשר להגדיל את ריכוז התרופה באתר היעד בלי להזיק לגוף? זוהי בעצם השאלה שבפניה ניצב כל מפתח תרופות.

״חיפשנו דרך פשוטה יחסית שתאפשר לנו להגביר פעילות של תרופה, כך שתפעל על חיידקים אלימים וגם על חיידקים עמידים”, מספר ללוש. ״הרעיון היה לחבר את החומר האנטי־חיידקי לננו־חלקיקים ולגרום לו להשתחרר מהם רק בגוף החיידק או במגע ישיר עמו.״

חלקיקים עמוסים בתרופות

ללוש, בשיתוף פרופ׳ אהוד בנין וקבוצת המחקר שכוללת את הסטודנטים איגור מקרובסקי, יונית בוגוסלבסקי, מריה אלסקר ויונתן ללוש החלו לפתח את הרעיון לפני שנתיים. הם פיתחו ננו־חלקיקים של סיליקה, שגודלם 150-30 ננומטר (ננומטר הוא מיליונית המילימטר). סיליקה הוא חומר חומר ביוקומפטיבילי (biocompatible), חומר שהגוף סובל. תוצרי הפירוק שלו אינם מזיקים והכליות מסלקות אותו מהגוף. ״החלטנו לחבר לחלקיקי הסיליקה תרופה קיימת שעברה את כל האישורים ומשמשת כבר שנים רבות לטיפול במחלות חיידקיות. הצלחנו לחבר את החומר הפעיל שבתרופה בקשר כימי לחלקיקי הסיליקה", ממשיך ללוש. ״למעשה הנדסנו בין החומר האנטי־ חיידקי ובין הננו־חלקיקים קשר כימי מיוחד שאפשרי לפירוק רק על ידי אנזימים שנמצאים בגוף החיידק. וכך, לאחר שחלקיקי הסיליקה חודרים לגוף החיידק או באים עמו במגע ישיר הם משחררים בו את החומר הפעיל." בניסויים שערכו בדקו החוקרים את חלקיקי הננו העמוסים בתרופה במפגש עם חיידקים שבתמיסה, בהשוואה למפגש בין אותה תרופה כשהיא חופשית ומצאו כי הפעילות האנטי־חיידקית של החומר הכלוא בחלקיקי הסיליקה התעצמה פי 100,000 עד פי מיליון ביחס לאותה כמות של החומר בתרופה החופשית. ״כל מולקולה שחדרה לחיידקים באמצעות חלקיקי הננו הייתה פעילה והחיידקים חוסלו מיד. הפעילות האדירה הזאת מאפשרת לחסל חיידקים אלימים״, מציין ללוש, ומוסיף: "השיטה שלנו פותרת הרבה בעיות. מכיוון שהתרופה איננה חופשית ומשתחררת רק בתוך החיידק, יש אפשרות לטפל בריכוזי תרופה הרבה יותר גבוהים מהריכוזים המתאפשרים בתרופה חופשית. השיטה מאפשרת שימוש גם בתרופות שמתפרקות במעי, כי חלקיקי הננו מונעים את המגע בינם ובין חלבוני המעי. כמו כן מאפשרת השיטה גם לוחמה בחיידקים עמידים שרוכשים את עמידותם בכך שהם משנים את חלבוני הדופן שמתקשרים לתרופה. מכיוון שהתרופה שלנו מוחדרת בתוך חלקיקי הסיליקה, היא אמורה לעקוף עמידות זו שרכשו החיידקים."

״המחקר שלנו נמצא בראשיתו״, מציין ללוש. ״עד כה בדקנו את השיטה בניסויים במבחנה והתוצאות המרשימות מבטיחות. בהמשך נבדוק את השיטה בניסויים בבעלי חיים ובבני אדם. עבודה רבה וממושכת עוד לפנינו, ואנחנו מקווים להצליח.״ המחקר עומד להתפרסם בקרוב בעיתונות המדעית וחברת היישום של אוניברסיטת בר־אילן מכינה את הפטנט. 

פורסם ב"גליליאו", 156,  אוגוסט 2011

כשהאקלים משתנה - החיים זורמים - דני וסה

הקהילייה המדעית שוקדת על הכנות לקראת תהפוכות בחיים בים עקב חשתנות האקלים העולמי 

מאז אפריל 2010 שוקדים מדעני האיחוד האירופאי על בניית מאגר נתונים שירכז את תוצאותיהם של כל המחקרים הקיימים בנושא השפעת שינוי האקלים העולמי על המערכות האקולוגיות הימיות של אירופה ב־13 השנים האחרונות, בפרויקט ששמו קלאמר (CLAMER: Climate Change and European Marine Ecosystem Research). הפרויקט הוא חלק מכוונת האיחוד האירופי לרכז תחת קורת גג אחת (ERA: European Research Area) את כל המשאבים המדעיים של האיחוד, בדומה לריכוזיות בחקלאות, בתחבורה ובסחר המתבטאת בכלכלת השוק המשותף. 

המדוזה הארסית  Pelagia noctiluca - שגשוג לא רצוי בצפון כדור הארץ 
צילום: Hans Hillewaert, Wikipedia

פרויקט קלאמר מבוסס על התפישה שיש פער בין הידע ממחקרים ובין מה שידוע לקובעי המדיניות ולציבור הרחב בדבר ההשפעות של שינוי האקלים על האוקיינוסים; מטרתו המוצהרת היא"למלא פער זה כדי לאפשר נקיטת האמצעים הדרושים להסתגלות לסביבה הימית המשתנה.״ לשם כך התאגדו 17 מכוני מחקר ימיים ואוניברסיטאות מ־11 מדינות השוכנות לחופי הימים האירופיים והאוקיינוס האטלנטי. העבודה התחלקה לשלושה נדבכים: בניית מאגר נתונים מהמחקרים הרבים, עריכת סקר כלל־אירופי שנועד לקבוע את רמת מודעות הציבור לנושא, ועריכתה של ועידה בין-לאומית שתעלה את הנושא על סדר היום הציבורי ושתגיש את מסקנות ניתוח המידע בבריסל, ב־15 בספטמבר  2011. 

לקראת הוועידה הגדולה מדווחים חברי קלאמר על התקדמותם בניתוח כ־300 המחקרים שנאספו אל מאגר המידע. הממצאים מדאיגים כמה מהמדענים, מכיוון שנצפים בשנים האחרונות שינויים של ממש במערכות האקולוגיות הימיות באירופה, אן גם בעולם כולו. 

ממצא ראוי לציון שיידון בכנס הוא חזרתה לאוקיינוס האטלנטי של הצורנית הפסיפית (Neodenticula seminae). האצה נכחדה באטלנטי לפני כ־800,000 שנים, כשבני האדם רק למדו להשתמש באש. בימינו, שבה האצה ומתבססת בתחתית שרשרת המזון של האטלנטי דרך נתיב חדש שנפתח בין האוקיינוס השקט לאטלנטי: כיפת הקרח של כדור הארץ נמסה עם עליית הטמפרטורה העולמית בשנים האחרונות במידה מספקת למעבר מים ואורגניזמים בין האוקיינוסים דרך הקוטב הצפוני. חזרתה של האצה החד-תאית אינה ברוכה בעיני כמה מן המדענים, שטוענים כי לשינוי בסיס פירמידת המזון של האטלנטי יכולה להיות השפעה הרסנית על הפירמידה כולה.

"גילוי זה הוא הראיה הראשונה לנדידת פלנקטון טרנס-ארקטית בזמן המודרני״, כך לדברי חוקרי  SAHFOS (ר"ת של Sir Alister Hardy Foundation for Ocean Science), שעוקבים אחר קהילות פלנקטוניות בקנה מידה כלל-אוקייני החל משנת 1931. החוקרים מזהירים כי ״תמורה גאוגרפית כזאת יכולה לשנות את המגוון הביולוגי ואת התפקוד של המערכות האקולוגיות באוקיינוסים הארקטי והצפון אטלנטי.” עדות נוספת שמדגישה את התמורות המתחוללות עקב פתיחת המעבר הצפוני בין האוקיינוסים היא הגעתו של לווייתן פסיפי אפור לחופי ישראל בשנה שעברה. מין זה נעלם מהאטלנטי לפני כ־300 שנה בגלל ציד יתר והפרט שנצפה עבר ככל הנראה לאטלנטי דרך הקוטב הצפוני ומשם עשה דרכו לים התיכון. עוד עולה מעבודת קלאמר כי דינופלגלטים (dinoflagellates), קבוצה של יצורי פיטופלנקטון חד־תאיים, מתרבים בקצב גובר ונסחפים לכיוון סקנדינביה. מינים רבים של דינופלגלטים נחשבים מזיקים, מכיוון שפריחתם המאסיבית באביב מגיעה בסופה לקריסת האוכלוסייה ומתרחשת מיתה המונית שלהם ונשירתם לקרקעית; עומס החומר האורגני בקרקעית גורם להיפוקסיה, ירידה גדולה בריכוז החמצן עד לרמות שהן קריטיות לדגים. ההיפוקסיה נובעת מכך שהחיידקים שבקרקעית משתמשים בחמצן המומס במים כדי לפרק את הדינופלגלטים המתים. הדגים נאלצים לנוס מאזור ההתרחשות עקב המחסור בחמצן והיצורים יושבי -קרקעית פשוט מתים (וראו מדור זה, ״מוות בקרקעית הים״, גליליאו״ 153). מלבד זאת, חלק מהדינופלגלטים מייצרים תרכובות רעילות שנאגרות בצדפות ושיכולות להמית בני אדם ואורגניזמים ימיים אחרים שניזונים מהן. החוקרים מאמינים שהתנאים האקלימיים המשתנים מאפשרים את התרבותם המהירה.

הנקודות הצבעוניות במפה מציינות היכן נמצאה הצורנית הפסיפית בדגימות מים.
החצים מציינים את כיוון נדידתה דרך הים הארקטי לצפון האטלנטי עקב הצטמצמות כיסוי הקרח של האוקיינוס הארקטי
איור: באדיבות SAHFOS

אורגניזם לא רצוי נוסף המשגשג לאחרונה בצפון מזרח האוקיינוס האטלנטי עקב השתנות האקלים הוא מדוזה ארסית של מים חמים ממין Pelagia noctiluca, שנחילים גדולים שלה מביאים לסגירתם של חופי רחצה רבים. מלבד ההפרעה לבני האדם, מין זה הוא טורף רעבתן של דגיגים ולפיכך מתייחסים החוקרים להתרבותו כאל דבר שלילי. השינויים בטמפרטורה ובתנאים אחרים, מציינים חברי קלאמר, יכולים להפר את הסנכרון הקיים בין טורפים לנטרפים. כך בצפון-מערב אירופה, למשל, ההתחממות גרמה להשרצה מוקדמת יותר של דגי הבקלה, בעוד המקצב הביולוגי של הפלנקטון שעליו ניזונות הפגיות של הדג נשאר כפי שהיה. ״בגלל ההתחממות נגרמים בים הצפוני שינויים עונתיים בתזמון של אירועים ביולוגיים וגורמים לחוסר התאמה בזמנים בין פיטופלנקטון לזואופלנקטון, בין זואופלנקטון לדגים ובין דגים לציפורי ים", קובע הפאנל הימי של קרן המדע האירופית. קשה להעריך היום מה תהיה ההשפעה של השינויים הנצפים בשנים האחרונות במערכות האקולוגיות הימיות באירופה ובעולם כולו. החיים בים והכוחות שמעצבים אותם הם כה מורכבים וידוע עליהם כה מעט, שייתכן כי תמורות מסוימות ישלבו את עוצמת השפעתן לכדי תהפוכות של ממש, בעוד אחרות יכולות לבטל האחת את השנייה. אולי השינוי יהיה הדרגתי, ואולי נחזה בשינויים דרמטיים כשהתנאים המשתנים יגרמו לתגובות ביולוגיות קיצוניות. "ללא ספק, יהיו לשינוי השלכות על הדיג המסחרי ועל יישומן של אסטרטגיות שימור וניטור סביבה יעילות״, כותבים במאמרם חוקרי המכון למשאבים ימיים ולימודי מערכות אקולוגיות שבהולנד.

קישורים

לעדכונים על אודות עבודת קלאמר:

אתר הבית של  SAHFOS 

פורסם ב"גליליאו" 156 אוגוסט 2011

אמור לי מיהם חיידקיך - רועי שני

חוקרים מצאו שלוש מערכות אקולוגיות ייחודיות למערכת העיכול, המסווגות בני אדם לפי חיידקי המעיים

בתחילת המאה ה-20 גילו מדענים שכל אדם משתייך לאחת מארבע קבוצות סוג דם: A, B, O ו-AB. והנה, בימים אלו התגלתה דרך חדשה לסיווג בני אדם לקבוצות: באמצעות חיידקי המעיים. קבוצת חוקרים בין-לאומית, בראשות פרופ' פֶּר בּוֹרק (Bork) מהמעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית שבגרמניה, מדווחת על זיהוי שלושה סוגי מערכות אקולוגיות מובחנות המאפיינות את מערכת העיכול האנושית. משמעות המחקר היא צעד בדרך להתאמה אישית של טיפול בהתאם להרכב החיידקים הייחודי הקיים במערכת העיכול של כל חולה.

שנים ארוכות עמלו החוקרים על איתור המיקרואורגניזמים בגוף האדם ומיפוים, ומדובר על עבודה לא פשוטה בהתחשב בכך שכל אדם הוא פונדקאי ל-100 טריליון מיקרואורגניזמים מאלפי מינים שונים. לצורך המחקר הצליחו החוקרים להפיק ולבודד דגימות DNA של החיידקים מרוק ומצואה, ולאחר מיפוי מדוקדק של החומר הגנטי שרטטו החוקרים תמונה מפורטת של המערכות האקולוגיות המאפיינות את מעי האדם.

מיקום וכמות של חיידקי מעיים
המוזיאון להיסטוריה של הטבע בטולוז, צרפת - Muséum d'histoire naturelle de Toulouse

בניתוח הנתונים גילו החוקרים להפתעתם שלושה הֶרכבים שונים של מערכות אקולוגיות שחזרו על עצמם. כל מערכת מובחנת ומורכבת גם מחיידקים שלא קיימים במערכות האחרות, וגם מחיידקים הקיימים בכל המערכות אך בשיעורים שונים. למשל, אנשים עם מערכת מסוג 1 מתאפיינים בשיעור גבוה של חיידקים מסוג Bacteroides, בעוד בעלי מערכת מסוג 2 הציגו כמות מועטה מאוד של סוג חיידקים זה וכמות גבוהה ביותר של חיידקים מסוג Prevotella. שלוש המערכות מאוזנות: הן מכילות שיעורים שונים של סוגי חיידקים שונים, ועם זאת הן נמצאות באיזון, כלומר שיעורי החיידקים השונים נשמרים פחות או יותר קבועים ואיתם גם רמות החומרים שהם מפרישים. החוקרים ציינו במאמר שמציג את המחקר ושפורסם בכתב-העת Nature שאין קשר בין הרכב, שיעור וסוגי המיקרואורגניזמים המתאכסנים במעיים, ובין הרקע האתני, הגיל, המין, המשקל או המצב הבריאותי של הנבדקים. החוקרים בחנו מאפייני מערכות עיכול של משתתפים אמריקאים, אירופאים ויפנים בלבד ויש להמשיך ולבחון משתתפים מעוד מוצאים אתניים.

חיידקי המעיים משחררים אנזימים ייחודיים שתאי האדם אינם מסוגלים לייצר, ולכן יש להם תפקיד חשוב בעיכול המזון וכן בסינתזה של ויטמינים שונים. למשל, מערכת אקולוגית מסוג 1 מסנתזת יותר ויטמין B7 (ביוטין) ולעומתה מערכת סוג 2 מייצרת יותר B1 (תיאמין).

לדברי החוקרים, בדומה למשמעות סוג הדם של מטופל הנזקק לתרומת דם או העומד לפני ניתוח השתלה, גם לסוג המערכת האקולוגית שבמעיים חשיבות רפואית רבה. למשל, האפשרות לספק לחולה תרופות שמיועדות ספציפית לפלורה הטבעית שמאפיינת את מערכת העיכול שלו, ובכך לשפר את השפעתן ואף למנוע נזק. עוד יתרון הוא האפשרות להתאים תפריט המתאים לאדם ובכך משפר את יכולת הספיגה של חומרי המזון.

עוד מנבאים החוקרים כי הפלורה הטבעית של מעי האדם תוכל לשמש גם אנטיביוטיקה טבעית, ומתן חיזוק לחיידקים הטבעיים בה יעורר אותם לתקוף חיידקים ופתוגנים פולשים שגורמים למחלות ומפרים את האיזון במערכת, ולהשמיד גורמים אלה.

אחת ההשערות שהעלו החוקרים בניסיון להסביר את ההתנחלות של סוגי חיידקים ספציפיים ולא אחרים היא שבמעי התינוק מתיישבים באקראי חיידקים שמתרבים ולא מאפשרים לסוגי חיידקים אחרים לשרוד.

לקריאה נוספת

המאמר המקורי:

Manimozhiyan Arumugam et al. Enterotypes of the human gut microbiome, Nature 473: 174–180, May 2011.

פרויקט מיפוי מיקרואורגניזמים באדם (Human Microbiome Project)

פורסם בגליליאו 154, יוני 2011

חיידקים, מלפפונים ופאניקה - קצת סדר בזיהום הגרמני - איתי נבו

תיאודור אשריך (Escherich, 1919–1857) היה רופא גרמני, וממניחי היסודות של רפואת הילדים בארצו. אשריך התעניין מאוד בתחום החדש יחסית של בקטריולוגיה, וסבר כי הכרה טובה יותר של חיידקים תאפשר להבין את המנגנונים של מחלות ילדים רבות, וכמובן לרפא אותן ביתר יעילות. ב-1885 בודד אשריך מתרבית צואה של ילדים בריאים חיידק מעיים שלא היה מוכר עד אז, והעניק לו את השם Bacterium coli (בתרגום מילולי מלטינית: חיידק המעי הגס). לימים התבררה חשיבותו הרבה של החיידק, ואחרי מותו של אשריך שונה שמו של החיידק כדי להנציח את התרומה המדעית של מגלהו, והוא נקרא מאז  Escherichia coli (אשריכיה או אשרישיה קולי). כיום הוא מוכר לנו בעיקר בשמו המקוצר – E. coli.

חיידק מועיל וידידותי

חיידקי E. coli הם חלק מהרכב החיידקים הטבעי (פלורה) במעיים של כל בני האדם. לא רק שאינם מזיקים, אלא אף מועילים: ראשית, הם היצרנים העיקריים של ויטמין K, הנחוץ לכמה תהליכים חשובים בגוף ובראשם קרישת דם. שנית, נוכחותם של חיידקי E. coli במעיים מגינה על הגוף ממחלות אחרות, משום שהם מונעים – פיזית – מחיידקים רבים אחרים להתמקם על רקמת המעי. נוסף לחשיבות הרפואית הישירה יש ל- E.coli עוד שתי תכונות חשובות – הם מסוגלים להתקיים לפחות כמה שעות גם מחוץ למעיים, וקל יחסית לזהות אותם בבדיקות המעבדה. השילוב של התכונות האלה מאפשר לזהות באמצעותם זיהום צואתי של מים או מזון, או במילים מכובסות פחות – בדיקת נוכחות של E. coli מאפשרת לזהות בקלות יחסית אם מי ביוב חדרו למי השתייה שלנו, או לחופי הרחצה, או אפילו, למרבה הצער – למזון. למעשה, קבוצה שלמה של חיידקים הנקראת על שמם – בעלי צורת קולי, או בלטינית קוליפורמים –  משמשת אינדיקציה בבדיקות מזון ומים. בכך לא מסתיים הקשר ההדדי בין חיידקי E.coli לאדם. כמה תכונות אחרות של החיידק, כמו כושר ריבוי מהיר במיוחד, גנטיקה פשוטה יחסית ונוחות עבודה עמם במעבדה, הפכו את החיידקים האלה לחביביהם של המדענים, ואין ספק ש-E.coli הוא אחד האורגניזמים הנחקרים ביותר בעולם, מחקרים שהניבו בדרכים ישירות או עקיפות כמה גילויים מדעיים חשובים ביותר.

רוטוויילר חיידקי

אם הכל כל כך טוב, מדוע מעוררים החיידקים האלה בהלה כה גדולה בימים האחרונים? התשובה היא ש-E.coli הוא אמנם מין ביולוגי אחד, אבל יש לו גזעים וזנים רבים. ממש כמו שהכלב, ידידו הטוב של האדם הוא מין ביולוגי יחיד (Canis familiaris) ועם שורותיו נמנים הפודל, הלברדור והגולדן רטריבר, אבל גם האמסטף והרוטוויילר. אצל הכלבים, השינויים האלה נוצרו במהלך עשרות אלפי שנות אבולוציה. אצל החיידקים, המסוגלים להעמיד דור חדש בתוך עשרים דקות, ולעבור שינויים מהירים במיוחד בזכות מסירת חומר גנטי זה לזה, מין חדש יכול להיווצר בתוך ימים. רוב זני ה-E.coli הם אכן מעין גולדנים חיידקיים ידידותיים, אבל פה ושם צצים גם רוטוויילרים, או סתם דוברמנים. אחדים מהם גורמים למחלות לא נעימות, כמו שלשולים, ויש כאלה הגורמים זיהומים מסוכנים יותר, במיוחד אם הם מגיעים מהמעי לאזורים אחרים בגוף (למשל בשל טעות של מנתח, או כיב במעיים). פה ושם, צצים זנים מסוכנים במיוחד: אחד מהם הוא נושא את השם הקליט E.coli O104:H4, והוא האחראי ככל הנראה לזיהום המתפשט במהירות בגרמניה וממנה למדינות אחרות.

חיידקי E. coli, מזן קטלני אחר, O157:H7. צילום: Janice Haney Carr,

CDC/ National Escherichia, Shigella, Vibrio Reference Unit at CDC

שילוב קטלני

חיידקים רבים גורמים למחלה בעצם נוכחותם ברקמה מסויימת: הם חודרים לתאים ומשבשים בכך את הפעילות התקינה שלהם. זה גם התהליך שמתרחש בזיהומים רבים ב-E.coli. ואולם, כמה זנים של החיידק מפרישים גם רעלן (Toxin) – חומר הגורם נזק רב לרקמות מסויימות. הזן שלנו, O104, מפריש רעלן מסוכן במיוחד, המכונה Shiga-toxin (על שמו של החוקר היפני שגילה אותו, קיושי שיגה) – חלבון החודר לתאים, מפסיק את ייצור החלבונים שלהם וקוטל אותם במהירות. כשהרעלן הזה תוקף תאי מעיים, התוצאה היא שלשול דמי (שלשול מכיוון שהתאים הפגועים אינם מבצעים את מלאכת העיכול ואינם סופגים נוזל, ודמי בגלל התפוררות הרקמה ומוות של תאים רבים). בזן הזה, החיידק והרעלן מתפשטים בתוך כמה ימים לעוד רקמות, ואחרי התקפי השלשול נגרמים הרס של תאי דם אדומים, הגורם לאנמיה חריפה ופגיעה קשה בתפקוד הכליות. שמה הרפואי של התופעה הוא Hemolytic-uremic syndrome (או בקיצור HUS), והיא הגורם העיקרי לתמותה מן הזיהום החיידקי במערב אירופה. תסמונת HUS ורעלן שיגה אינם חדשים למדע, אך השילוב הלא-מוכר של זן O104 עם הרעלן, מניב תוצאות קטלניות. זאת ועוד, עד כה פגעה התסמונת בעיקר בילדים, ואילו בזיהום הזה כל המתים הם אנשים בוגרים, וכנראה גם היו בריאים עד המפגש עם החיידק. גורם נוסף שמקשה מאוד על ההתמודדות עם הזיהום הזה, הוא ש-0104 עמיד ככל הנראה לסוגים רבים של אנטיביוטיקה. תרופות אנטיביוטיות הן חומרים הפוגעים במנגנון חיוני לחיידק ולכן קוטלים אותו או מונעים ממנו להתרבות. ואולם, חיידקים רבים מפתחים מנגנוני עמידות שונים, כמו יכולת לפרק את התרופה או למנוע את כניסתה לתוך תא החיידק. ככל הנראה, אימץ הזן שלנו את אחד המנגנונים האלה (או יותר), ומדיווחים ראשונים עולה כי טיפול אנטיביוטי אף החמיר את מצבם של החולים. בהעדר טיפול אנטיביוטי יעיל נגד החיידק נאלצים הרופאים להסתפק בטיפול בתסמינים – שתיה מרובה להפחתת נזקי השלשול, עירוי דם לטיפול באנמיה ולעיתים אף דיאליזה בנסיון להתגבר על אי ספיקת הכליות.

ניקוי במקור

שאלת מיליון הדולר – במקרה שלנו הרבה יותר מכך – היא מה מקורו של הזיהום. מכיוון שכמעט כל החולים אובחנו באזור מסויים בצפון גרמניה, או יצאו משם למקומות אחרים בימים האחרונים, מעריכים החוקרים כי מדובר בזיהום נקודתי. הערכות ראשונות נעוצות בגידולי ירקות, המשמשים לעיתים דרך הפצה לחיידקים. אם למשל משקים חלקה במים שזוהמו בביוב (או במי קולחין שלא טוהרו די הצורך), עלולים החיידקים להתפשט לירקות ולפגוע במי שאוכלים אותם. ירקות הם נתיב מצויין לחיידקים, משום שהם נצרכים טריים, זמן קצר יחסית לאחר קטיפתם (החיידק עלול למות אם יצטרך להמתין שבוע למשל מהשקיית הירק ועד אכילתו), ואינם עוברים תהליכים כמו פיסטור בחום, הקוטלים חיידקים במזונות אחרים. כמו כן נבדקת האפשרות כי עוד גורם היה מעורב בהפצה, כמו למשל חלזונות, שיכולים לפשוט על שדה לאחר שבאו מסביבה מזוהמת, ולהשאיר את החיידקים על הירקות. עם זה, עדיין לא נשללה סופית האפשרות כי התפרצות החיידק נגרמה מזיהום מי-שתיה או ממקור אחר, אם כי גם לא נמצאו ראיות לכך.

אז מה אפשר לעשות? ברגע שיתברר מקור הזיהום, אפשר להרחיקו מאדם, ובכך יגיעה כנראה קיצה של ההתפרצות הזו. לפי שעה ממליצות רשויות הבריאות בעולם, ובכלל זה משרד הבריאות בישראל, להימנע מצריכת ירקות טריים ומוצרי חלב מן האזור שבו התפרץ הזיהום. הפצת זיהומים כאלה מאדם לאדם אינה נפוצה בימינו, ואפשר למנוע אותה בקלות יחסית, באמצעות הקפדה על כללי היגיינה בסיסיים כמו נטילת ידיים קפדנית, חיטוי מזון (גם זבוב שמתיישב על האוכל לאחר שטבל רגליו בשלולית ביוב יכול להפיץ חיידקים כאלה) ואמצעי תברואה מקובלים (ניקיון שירותים למשל).

פורסם ב"המאור הקטן" של רשת ב ובתפוז בלוגים - יוני 2011.

לקוות בשתי תרופות - דינה וולודרסקי

תקווה חדשה לנשאי נגיף ה-HCV הגורם לדלקת כבד נגיפית מסוג C

נגיף ה-HCV הוא הסיבה המובילה בעולם לצהבת כרונית ולהשתלת כבד, כשבארצות-הברית לבדה 3.2 מיליון נשאים של הנגיף. ההדבקה מתרחשת דרך נוזלי הגוף (ובעיקר בדם) וכן בהעברה אנכית מאֵם לעובּר. אחוז ניכר מהנדבקים מפתחים תסמינים של המחלה רק שנים לאחר ההדבקה בנגיף, וסיכוייהם ללקות בשחמת הכבד ובסרטן הכבד גבוהים בהרבה ממי שאינם נשאים. הטיפול המקובל נכון להיום הוא בליעת ריבווירין (Ribavirin), חומר המעכב שכפול הנגיף וכן זריקת פֶּגאינטרפרון (Peginterferon), המסייע למערכת החיסון להילחם בנגיף. על החולה ליטול את הריבווירין מדי יום ביומו ולהזריק פגאינטרפרון פעם בשבוע. טיפול משולב זה ניתן למשך 48 שבועות ברציפות. רוב החולים נושאים את הנגיף מסוג גנוטיפ 1, והטיפול המקובל נוחל הצלחה של 40% בלבד כנגד נגיף מסוג זה.

נגיף HCV במיקרוסקופ אלקטרונים
צילום: Maria Teresa Catanese, Martina Kopp, Kunihiro Uryu , and Charles Rice, Courtesy of the Center for the Study of  - Hepatitis C, The Rockefeller University - Wikimedia commons.

שתי תרופות חדשות יכולות לתת לנשאי הנגיף תקווה חדשה: צפוי כי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) יאשרם כבר בסוף חודש מאי השנה. שתי התרופות מעכבות אנזימים מפרקי חלבונים, פרוטאזות, של הנגיף ובכך פוגעות בו. הטיפול החדש יכלול ככל הנראה נטילת אחת מהתרופות החדשות, telaprevir או boceprevir, לצד הטיפול בריבווירין ובפגאינטפרון, וכך יקבל החולה קוקטייל תרופות בדומה לטיפול המקובל בחולי איידס. תוצאות שני מחקרים קליניים חדשים לגבי אחת התרופות החדשות, boceprevir, התפרסמו במרס השנה בכתב-העת New England Journal of Medicine. במחקרים אלה חוקרים בראשות פרד פורדד (Poordad) מהמרכז הרפואי סידרס-סינַי בלוס אנג'לס, וברוס בייקון (Bacon) מאוניברסיטת סנט-לואיס בדקו את התרופה החדשה שניתנה כתוספת לשני הטיפולים המקובלים לנשאי הנגיף, והתוצאות שפורסמו מעודדות מאוד. באחד המחקרים נוסה הטיפול החדש על 1,097 מטופלים הנושאים את נגיף ה-HCV מסוג גנוטיפ 1 ושלא טופלו בעבר כלל. עקב הטיפול המשולב, לאחר 44-24 שבועות, דוכא הנגיף בכשני שליש מהמטופלים הלבנים. שילוב התרופות היה יעיל פחות בעבור המטופלים השחורים, וזאת בשל שכיחות נמוכה יותר של גרסה מסוימת בגן המקודד יצירת interleukin-28B, הקשור לתגובה טובה לטיפול באינטרפרון. למרות זאת, גם בקרב המטופלים השחורים העלה הטיפול החדש את אחוזי ההצלחה. 

במחקר השני 403 מטופלים שטופלו בעבר בטיפול המקובל ולא הגיבו לו טופלו בתרופה החדשה boceprevir עם שתי התרופות הקודמות. הטיפול המשולב הצליח לדכא את הנגיף בקרב כ-60 אחוזים מהמטופלים. עם זאת, יש לציין שלטיפול המשולב היו תופעות לוואי קשות: כאבי ראש, עייפות ובחילות. כ-40% מהמטופלים נזקקו לטיפול באנמיה בגלל הטיפול ולכן היה הכרח להוריד את מינון התרופות שקיבלו. זאת ועוד, יש חשש שהנגיפים יפתחו עמידות לתרופה החדשה וזוהי הסיבה שיש ליטול אותה עם שתי התרופות האחרות ולא במקומן. על הרופאים להיות ערים לסכנת העמידות ולהפסיק את הטיפול בתרופה אם ישנו חשש שהנגיף הפך עמיד לה. ולבסוף, התרופות יעילות רק בעבור הנגיף מסוג גנוטיפ 1 ולא כנגד הסוגים האחרים של נגיף ה-HCV.

דינה וולודרסקי היא בעלת תואר מוסמך במדעי החיים ממכון ויצמן למדע ותואר ראשון במדעי החיים מהאוניברסיטה העברית.

פורסם בגליליאו 153, מאי 2011

אבולוציה מזורזת למזיק - בזכות החיידקים - איתי נבו

כנימת עש טבק (Bemisia tabaci) היא אחד החרקים הגורמים נזקים כבדים לחקלאות. הכנימות, הנראות כמו זבובים לבנים זעירים (או למעשה כמו עשים קטנטנים, ומכאן שמן העברי), מוצצות את לשד הצמחים, ופוגעות קשות בגידולי חממה שונים, גידולי שדה, ירקות, פרחים ועצי פרי. כמו רוב הכנימות, גם הן מפרישות נוזל דביק וסוכרי מאוד, המכונה טל דבש, שגורם נזק ישיר לגידולים מסויימים (כמו כותנה) ובעיקר – משמש מצע לפטריות ועובשים שצומחים על העלים ופוגעים בצמח. נוסף על כך, הכנימות מפיצות בין הצמחים נגיפים הגורמים למחלות צמחים קשות. אחת הסיבות שהכנימות קשות להדברה היא יכולתן לעבור בין גידולים שונים (הן מסוגלות להתקיים על 600 צמחים שונים), וגם כושר ההתרבות המהירה שלהן.

כנימת עש הטבק (Bemisia tabaci)
צילום: Stephen Ausmus, US Department of Agriculture

החיידק שבתוכנו

מחקר חדש, אמריקני-ישראלי-יפני, מגלה כי אחת הסיבות לכושר ההתרבות של הכנימות הוא חיידקים החיים בתוך גופן. לחרקים רבים יש קשר הדדי – סימביוזה – עם מיני חיידקים. די ברור מה החיידקים מרוויחים מן הקשר הזה – בית חם ומוגן ומזון בפשע בתוך גוף החרק. פחות ברור מה החרקים מרוויחים, אבל המחקר החדש מעלה ממצא מרתק: הכנימות שנושאות את החיידקים חיות זמן רב יותר, ומעמידות יותר צאצאים. נוסף על כך – שיעור הנקבות בקרב הצאצאים שלהן גבוה יותר, כך שהחיידק (המופץ דרך הנקבות) מתפשט מהר יותר באוכלוסיה. במילים אחרות – החיידקים משנים את האבולוציה של הכנימות, ומשפרים את הכשירות הביולוגית שלהן. המונח המדעי הוא fitness – כלומר שזה הכושר של הכנימות לשרוד ולהעמיד צאצאים פוריים.

צוות המחקר, בראשות מולי האנטר (Hunter) ואנה הימלר (Himler) מאוניברסיטת אריזונה, עם תלמיד המחקר הישראלי אלעד חיל, בחן את תהליך ההתפשטות של חיידקי Rickettsia בכנימות עש טבק בדרום מערב ארה"ב, והצליח לתעד את התפשטות החיידקים באוכלוסיית הכנימות בתוך זמן קצר יחסית. בדגימות משנת 2000 כמעט לא נמצאו כנימות הנושאות את החיידק. ב-2003 נמצאו חיידקים אצל מחצית הכנימות, וב-2006 הגיע שיעור ההדבקה ל-97%. החלק הישראלי של המחקר נעשה בתחנת המחקר החקלאית נווה יער, שמפעיל מינהל המחקר החקלאי (מכון וולקני). "ההיכרות שלנו עם עם חיידקים החיים בסימביוזה עם חרקים, יכולה לסייע לנו לשפר את תפקודם של חרקים מועילים, כמו דבורי דבש, או אויבים טבעיים של חיידקים מזיקים", אומרת ראש הצוות הישראלי, ד"ר עינת צחורי-פיין. "נוסף על כך, הידיעה שהחיידקים תורמים לכשירות של של המזיק, מאפשרת לנו לנצל את התכונה הזאת כשאנו מחפשים שיטות הדברה חדשות".

התרבות זה הכל

המחקר, המתפרסם בכתב העת החשוב Science, אינו הראשון שמגלה קשר סימביוטי בין חרקים לחיידקים המתקיימים בתוכם. ואולם, זו הפעם הראשונה שמדענים מצליחים לתעד את התפתחות התהליך הזה באוכלוסיה שלמה, ולמדוד השפעה כה מהירה וכה חזקה של החיידק על הפונדקאי. מידת ההשפעה הרבה, בעיקר על הפוריות של הכנימות, היא ככל הנראה הסיבה להתפשטות המהירה של החיידקים באוכלוסיה. כאמור, ברור ששני הצדדים מרוויחים מן הקשר הזה, אבל נראה שהחיידק מרוויח יותר. הכנימה זוכה בזכותו בכושר התרבות משופר, אבל ככל שהיא מתרבה, גם החיידקים מתרבים ומשגשגים, ומבחינת האבולוציה – זו תכלית הקיום.

עוד מחקר ישראלי על חיידקים המשנים תהליכים אבולוציוניים של חרקים

המאמר - בכתב העת Science

פורסם במקור בבלוג המאור הקטן של רשת ב, ובתפוז בלוגים

"חיסון" כימי של תרופות אנטיביוטיות - אבי בליזובסקי

אחת הבעיות הקשות ביותר ברפואה היא העובדה שתרופות אנטיביוטיות מאבדות מיכולת הלחימה שלהן בחיידקים בתוך זמן קצר יחסית, עקב התפתחות של חיידקים שלהם מנגנונים המנטרלים את החומר האנטיביוטי. כעת מדווחים ד׳׳ר מיכה פרידמן מבית הספר לכימיה בפקולטה למדעים מדויקים על שם סאקלר באוניברסיטת תל-אביב, שותפתו למחקר מאוניברסיטת מישיגן באן ארבור שבארצות-הברית, ד״ר סילבי גארנו-צודיקובה (Garneau-Tsodikova) ועמיתיהם, על התקדמות בפיתוח אנטיביוטיקות חדשות שמסוגלות להילחם בחיידקים שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקה, לרבות חיידקים פתוגניים הנפוצים בבתי חולים.

חיידקי Escherichia coli במיקרוסקופ אלקטרונים
צילום: IDKlab, Wikimedia commons

במאמר המתאר את תוצאות המחקר, שהתקבל לפרסום בכתב-העת Organic and Biomolecular Chemistry, כותבים ד׳׳ר פרידמן ועמיתיו כי הצליחו בעזרת שינוי ממוקד באנטיביוטיקות קיימות מסוג אמינוגליקוזידים (Tobramycin, Paromomycin) להחזירן לפעילות נגד חיידקים שכבר פיתחו עמידות כנגד סוג זה של אנטיביוטיקות. מסביר ד״ר פרידמן: "החיידקים יודעים לנטרל תרופות אנטיביוטיות בעזרת אנזימים; שינוי כימי באמצעות אנזים בעמדה מתאימה בתרופה גורם לנטרול פעילותה. הרעיון היה לקשור קבוצה כימית לעמדה ספציפית בתרופה וכך למנוע את נטרולה על ידי האנזים. במחקרנו הנוכחי ובמחקרים קודמים פיתחנו שיטות כימיות וביוכימיות במטרה לחסום את העמדה באנטיביוטיקה, שאותה משנה האנזים המקנה עמידות לחיידקים. לפעולה הזאת שני יתרונות: ראשית העמדה חסומה ואין לחיידק דרך לנטרל את האנטיביוטיקה החדשה; ושנית החומר שחובר לאנטיביוטיקה מאפשר לה לבצע את פעולת השמדת החיידק ביעילות.״

מאז פרסום הממצאים הראשוניים לפני כשנה, הצליחו פרידמן ועמיתיו בארצות-הברית לפתח דרך כימית לייצור יעיל של כמה מולקולות ששימשו אבטיפוס של האנטיביוטיקות החדשות שפיתחו. כן החלו לבחון את השפעתן על חיידקים מזנים רבים, כולל חיידקים עמידים ופתוגניים (מחוללי מחלות) הגורמים לזיהומים ואשר נפוצים בבתי החולים וגורמים למחלות ולמוות.

מטרת המחקר היא להאריך את חייהן של התרופות האנטיביוטיות הקיימות על ידי התאמתן הכימית להתמודדות עם מנגנוני עמידות כנגד אנטיביוטיקות בזני חיידקים אלימים. ד״ר פרידמן מעריך כי זו הפעם ראשונה שבה נעשה שימוש במנגנון של חיידק כנגד אנטיביוטיקה על מנת לייצר את הזן הבא של האנטיביוטיקה. ״מדובר בנדבך נוסף וחשוב בסל הכולל של פיתוח אסטרטגיות להכנת הדורות הבאים של אנטיביוטיקות ככלי נשק נגד עמידות החיידקים בפני אנטיביוטיות קיימות. הדבר חשוב כי זיהומים חיידקיים הם עדיין אחד מגורמי התמותה העיקריים בימינו״, מסכם פרידמן.

פורסם ב"גליליאו" 151, מרץ 2011